환자 별 3D 인쇄 폐 모델을 사용하여 지역 폐 증착 평가
Summary
CT 스캔 파생, 3D 프린팅 폐 모델을 튜닝 가능한 공기 흐름 프로파일을 사용하여 로브 수준에서 지역 폐 증착을 정량화하는 고처리량, 시험관 내 방법을 제시한다.
Abstract
폐 질환에 대한 표적 치료법의 개발은 지역 에어로졸 전달을 예측할 수 있는 전임상 시험 방법의 가용성에 의해 제한됩니다. 3D 프린팅을 활용하여 환자 전용 폐 모델을 생성하여, 우리는 lobular 폐 증착을 정량화하기 위한 높은 처리량, 시험관 내 실험 설정의 설계를 간략하게 설명합니다. 이 시스템은 시판되는 3D 인쇄 성분의 조합으로 만들어졌으며 폐의 각 엽을 통한 유속이 독립적으로 제어될 수 있게 합니다. 각 엽에 형광 에어로졸의 전달은 형광 현미경 검사를 사용하여 측정된다. 이 프로토콜은 광범위한 환자 인구 통계 및 질병 상태를 모델링하는 능력을 통해 호흡기 질환에 대한 개인화 된 의학의 성장을 촉진 할 수있는 잠재력을 가지고 있습니다. 3D 프린팅 폐 모델의 기하학과 공기 흐름 프로파일 설정은 다양한 연령, 인종 및 성별을 가진 환자를 위한 임상 데이터를 반영하도록 쉽게 변조될 수 있다. 여기에 도시된 엔타락힐 튜브와 같은 임상적으로 관련된 약물 전달 장치는, 폐의 병들 영역으로 치료 전달을 표적으로 하는 장치의 용량을 보다 정확하게 예측하기 위해 시험 설정에 통합될 수 있다. 이 실험 용 설정의 다재다능함은 다양한 흡입 조건을 반영하도록 사용자 정의 할 수 있으며 전임상 치료 테스트의 엄격함을 향상시킵니다.
Introduction
폐암과 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 많은 폐질환은 질병 특성에 있어서 지역적 차이를 나타낸다. 그러나, 폐1의병들인 부위에만 약물 전달을 표적으로 하는 치료 기술의 부족이 있다. 다중 전산 유체 동적(CFD) 모델은 폐2,3에서특정 유선형을 식별하여 약물 증착 프로파일을 조절할 수 있음을 입증하였다. 지역 타겟팅 기능을 갖춘 흡입기및 엔노트라큐어(ET) 튜브 어댑터의 개발은 병든 폐 부위에 에어로졸 분포를 제어하기 위해 실험실에서 진행되고 있습니다. 임상 사용에 이러한 원칙의 확장은 현재 전임상 테스트 용량에 의해 제한됩니다. 정확한 위치는 폐 내의 약물 침전물이 효능의 가장 좋은 예측변수로 알려져 있습니다. 그러나, 현재 의약학적 평가는 입자 크기의 생체내 상관관계를 단지 근사적 증착4로이용하여 가장 자주 예측된다. 이 기술은 폐의 다양한 엽을 통해 지역 분포에 대한 다른 기도 형상의 효과를 결정하는 공간 분석을 허용하지 않습니다. 추가적으로, 이 시험은 해부학적으로 정확한 폐 기하학이 결여되어, 연구원은 증착 단면도5에중요한 영향을 미칠 수 있는 보여주었습니다. 상부 기도의 추가를 통해 시험 프로토콜에 환자 특정 폐 기하학을 통합하기 위하여 몇몇 노력이 이루어졌습니다; 그러나, 이들 접근법의 대부분은 각 폐로가 아닌 다양한 세대의폐로 에어로졸전달을 6,7,8로시료한다. 다음 프로토콜은 폐9의5개의 엽 각각에서 상대 입자 증착을 정량화할 수 있는 능력을 가진 환자 특이적 폐 모델을 생성하는 고처리량 방법을 제시한다.
해부학적으로 정확한 모형 폐는 3D 프린팅 환자 계산단층 촬영 (CT) 검사에 의해 생성됩니다. 쉽게 조립된 유동 시스템과 함께 사용될 때, 각 모델 폐의 엽을 통한 상대유량은 독립적으로 제어되고 다른 환자 인구 통계 및/또는 질병 상태의 것을 모방하도록 맞춤화될 수 있다. 이 방법을 통해 연구원은 관련 폐 기하학에서 잠재적 인 치료 방법의 효능을 테스트하고 각 방법의 성능을 병들게 형태의 진행과 상관 관계를 맺을 수 있습니다. 여기서, 우리의 실험실에서 개발된 2개의 장치 디자인은 입 또는 기관에서 에어로졸 방출의 위치를 통제하여 원하는 폐 엽에 있는 증착을 증가하는 그들의 기능에 대한 시험됩니다. 이 프로토콜은 또한 환자의 CT 스캔 데이터에 특정한 모형 폐에 있는 처리 효험의 급속한 예측을 촉진해서 환자를 위한 개인화한 절차의 발달에 현저하게 영향을 미칠 가능성이 있습니다.
Protocol
1. 3D 인쇄 실험 부품의 준비 참고: 프로토콜에 사용되는 모든 소프트웨어는 재료 표에표시됩니다. 또한 활용되는 슬라이싱 소프트웨어는 재료 표에나열된 3D 프린터에 특정합니다. 그러나 이 프로토콜은 광범위한 스테레오리소그래피(SLA) 3D 프린터로 확장할 수 있습니다. 환자 CT 스캔을 3D 개체(.stl 파일)로 변환합니다.참고: 이러한 연구에서…
Representative Results
이 크기 범위(1-5 μm) 및 유량 조건(1-10 L/min)의 입자는 이론적 스토크스 수와 생체 내 데이터를 모두 기반으로 유체 스트림 라인을 따릅니다. 따라서 표적 전달 장치가 없는 경우 폐 모델로 방출되는 입자는 각 로브로 전환된 총 공기 흐름의 비율에 따라 예치될 것으로 예상됩니다. 각 로브에 대한 입자 전달의 상대적 양은 환자 특이적 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT) 스캔10을분석?…
Discussion
완전한 흡입 용량의 폐 약제학적 시험을 위한 현재의 최첨단 장치는 에어로졸4의공기역학적 직경을 측정하는 차세대 발전기 임펙터(NGI)이다. 이러한 크기 조정 데이터는 건강한 성인남성(11)을위해 개발된 상관관계에 기초하여 에어로졸이 입금되는 폐 생성을 예측하는 데 사용된다. 불행하게도, 이 방법은 지역 폐 증착의 차이를 평가하고, 약제학적 전달에 대?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
저자들은 유펑 교수, 제나 브리델 박사, 이안 우드워드, 루카스 아티아 교수에게 도움이 되는 토론에 감사드립니다.
Materials
| 1/4" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K111 | |
| 10 um Filter Paper | Fisher | 1093-110 | |
| 1um Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 15702-10 | |
| 1um Non-Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 8226 | |
| 2-Propanol | Fisher | A516-4 | Referred to in protocol as "IPA" |
| 3/8" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K117 | |
| Air Flow Meter (1 – 280 mL/min) | McMaster Carr | 41695K32 | Referred to in protocol as "flow meter" |
| Carbon M1 3D Printer | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/, Associated software referred to in protocol as "slicing software" | |
| Collison Jet Nebulizer | CH Technologies | ARGCNB0008 (CN-25) | 6 Jet MRE style horizontal collision with glass jar, Referred to in protocol as "nebulizer", http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf |
| Convection Oven | Yamato | DKN602 | |
| Copley Critical Flow Controller TPK2000 Reve 120V | MSP Corp | 0001-01-9810 | Referred to in protocol as "flow controller" |
| Copley High Capacity Pump Model HCP5 | MSP Corp | 0001-01-9982 | Referred to in protocol as "vacuum pump" |
| Cytation | BioTek | CYT5MPV | Multifunctional Spectrophotometer/Fluorescent imager equiped with 4x/20x/40x objectives and DAPI/GFP/TexasRed laser/filter cubes |
| EPU40 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, Referred to in protocol as "soft resin" | |
| Filter for vacuum pump | Whatman | 6722-5000 | |
| Flow Meter Model DFM 2000 | MSP Corp | 0001-01-8764 | Referred to in protocol as "electronic flow meter" |
| ImageJ Software | ImageJ | https://imagej.nih.gov/ij/download.html | |
| Inline Air Flow Control Valve (Push-to-Connect) | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "valve" |
| Inline Filter Devices | Whatman | WHA67225000 | |
| Marine-Grade Plywood Sheet | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "wooden board" |
| Materialise Mimics Software | Materialise | https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, Referred to in protocol as "CT scan software" | |
| Meshmixer Software | Autodesk | http://www.meshmixer.com/, Referred to in protocol as "mesh editing software" | |
| Methanol | Fisher | A454-4 | |
| Opticure LED Cube | APM Technica | 102843 | Referred to in protocol as "UV oven" |
| PR25 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referred to in protocol as "hard resin" | |
| PVC Tube for Chemicals | McMaster Carr | 5231K161 | 1/4" ID |
| Screws | |||
| SolidWorks Software | Dassault Systèmes SolidWorks Corporation | https://www.solidworks.com/, Referred to in protocol as "3D modeling software" | |
| Straight Flow Rectangular Manifold | McMaster Carr | 1125T31 | |
| Tubing to Flow Controller | McMaster Carr | 5233K65 | 3/8" ID |
| Wire |
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Citer Cet Article
Peterman, E. L., Kolewe, E. L., Fromen, C. A. Evaluating Regional Pulmonary Deposition using Patient-Specific 3D Printed Lung Models. J. Vis. Exp. (165), e61706, doi:10.3791/61706 (2020).