Het Evoked Potential Operant Conditioning System helpt wetenschappelijk onderzoek naar de sensomotorische functie en kan gerichte neurogedragstraining toedienen die van invloed kan zijn op sensomotorische revalidatie bij neuromusculaire aandoeningen. Dit artikel beschrijft de mogelijkheden en illustreert de toepassing ervan bij het wijzigen van een eenvoudige spinale reflex om een blijvende verbetering van de motorische functie te bereiken.
Het Evoked Potential Operant Conditioning System (EPOCS) is een softwaretool die protocollen implementeert voor het opererend conditioneren van stimulus-geactiveerde spierreacties bij mensen met neuromusculaire aandoeningen, die op hun beurt de sensomotorische functie kunnen verbeteren wanneer ze op de juiste manier worden toegepast. EPOCS bewaakt de toestand van specifieke doelspieren – bijvoorbeeld van oppervlakte-elektromyografie (EMG) tijdens het staan, of van loopcyclusmetingen tijdens het lopen op een loopband – en activeert automatisch gekalibreerde stimulatie wanneer aan vooraf gedefinieerde voorwaarden wordt voldaan. Het biedt twee vormen van feedback die een persoon in staat stellen om te leren de prikkelbaarheid van het beoogde pad te moduleren. Ten eerste controleert het continu de voortdurende EMG-activiteit in de doelspier, waardoor de persoon wordt begeleid om een consistent activiteitsniveau te produceren dat geschikt is voor conditionering. Ten tweede geeft het onmiddellijke feedback van de responsgrootte na elke stimulatie en geeft het aan of het de streefwaarde heeft bereikt.
Om het gebruik ervan te illustreren, beschrijft dit artikel een protocol waarmee een persoon kan leren om de grootte van de Hoffmann-reflex – het elektrisch opgewekte analoog van de spinale stretchreflex – in de soleusspier te verkleinen. Down-conditioning van de prikkelbaarheid van dit pad kan het lopen verbeteren bij mensen met spastische gang als gevolg van onvolledige dwarslaesie. Het artikel demonstreert hoe de apparatuur moet worden ingesteld; hoe stimulerende en opnemende elektroden te plaatsen; en hoe de vrije software te gebruiken om de plaatsing van elektroden te optimaliseren, de rekruteringscurve van directe motor- en reflexresponsen te meten, de respons te meten zonder operante conditionering, de reflex te conditioneren en de resulterende gegevens te analyseren. Het illustreert hoe de reflex verandert gedurende meerdere sessies en hoe het lopen verbetert. Het bespreekt ook hoe het systeem kan worden toegepast op andere soorten opgeroepen reacties en op andere soorten stimulatie, bijvoorbeeld motorisch opgewekte potentialen voor transcraniële magnetische stimulatie; hoe het verschillende klinische problemen kan aanpakken; en hoe het onderzoek naar de sensomotorische functie in gezondheid en ziekte kan ondersteunen.
In het afgelopen decennium zijn gerichte neuroplasticiteitsstrategieën naar voren gekomen als een nieuwe benadering voor de revalidatie van neurologische aandoeningen 1,2. Een van die strategieën is operante conditionering van een opgeroepen potentieel. Dit houdt in dat herhaaldelijk elektrofysiologische reacties worden opgewekt die niet-invasief kunnen worden gemeten – bijvoorbeeld door elektro-encefalografie (EEG) of oppervlakte-elektromyografie (EMG) – en de persoon onmiddellijk feedback geven over de grootte van elke respons ten opzichte van een criteriumniveau dat door de therapeut of onderzoeker is vastgesteld. Na verloop van tijd traint dit protocol de persoon om zijn reactie te verhogen of te verlagen en kan het bijgevolg gunstige verandering richten op een plaats van het centrale zenuwstelsel die belangrijk is in een gedrag zoals voortbeweging of bereik-en-grijper. De gerichte verandering komt de prestaties ten goede en maakt bovendien betere praktijken mogelijk die leiden tot wijdverspreide gunstige verandering die het hele gedrag verbetert. Bijvoorbeeld, bij mensen met onvolledige dwarslaesie (iSCI) bij wie clonus de voortbeweging schaadt, verbetert operante conditionering die de Hoffmann-reflex in de soleusspier van één been vermindert de locomotorische spieractiviteit in beide benen, waardoor de loopsnelheid toeneemt en de rechts/linker stapsymmetrie wordt hersteld 1,3,4,5 . Een ander voorbeeld is dat van gepaarde pulsstimulatie, die de grootte van het motorisch opgewekte potentieel (MEP) voor transcraniële magnetische stimulatie blijvend kan vergroten, waardoor de reach-and-grasp-functie bij mensen met chronische hand- en armstoornissen na iSCI6 wordt verbeterd.
Het implementeren van dergelijke protocollen vereist speciale software die meerdere functies moet uitvoeren. In het bijzonder moet het continu elektrofysiologische signalen verwerven, verwerken en opslaan; het moet de toestand van het zenuwstelsel voortdurend monitoren en stimulatie op passende wijze activeren onder strikte realtimebeperkingen; het moet continue feedback van moment tot moment, trial-by-trial feedback en sessie-voor-sessie feedback bieden; het moet een gebruikersinterface bieden om de installatie en afstemming door de onderzoeker of therapeut te begeleiden; en ten slotte moet het signaalgegevens en meta-informatie opslaan en organiseren in een gestandaardiseerd formaat.
Het evoked potential operant conditioning system (EPOCS) is ons antwoord op deze uitstekende behoefte. Onder de motorkap is de software gebaseerd op BCI2000, een open-source neurotechnologieplatform dat wordt gebruikt in honderden laboratoria over de hele wereld 7,8. In EPOCS is de gebruikelijke gebruikersinterface van BCI2000 verborgen en vervangen door een gestroomlijnde interface die is geoptimaliseerd voor opgeroepen potentiële operante conditioneringsprotocollen.
Het huidige artikel en de bijbehorende video illustreren het gebruik van EPOCS in één bepaald protocol: operante conditionering om de Hoffmann (H-) reflex in de soleusspier te verkleinen. Deze reactie is het elektrisch opgewekte analoog van de knie-schokrekreflex. Van H-reflex down-conditionering is aangetoond dat het de impact van clonus op de voortbeweging vermindert en daardoor verbetert bij dieren met iSCI 9,10,11,12,13 en bij mensen met iSCI, multiple sclerose of beroerte 5,14,15. Het kan zonder nadelige bijwerkingen worden toegepast bij dieren en mensen met of zonder neurologisch letsel16,17.
Het operante conditioneringsprotocol functioneert door meerdere proeven uit te voeren, die elk enkele seconden duren. De volgorde van gebeurtenissen van één studie wordt schematisch weergegeven in figuur 1, waarbij cijfers de volgende functies aangeven:
1. Continue achtergrond-EMG wordt geregistreerd van bipolaire oppervlakte-elektroden over de doelspier (soleus) en zijn antagonist (tibialis anterior). Het achtergrondniveau wordt geëvalueerd als de gemiddelde gecorrigeerde waarde van het hoogdoorlaatfiltersignaal in een schuifvenster.
2. Achtergrond EMG-niveau in de doelspier wordt weergegeven als de hoogte van een balk, continu bijgewerkt op het scherm van de deelnemer. Dit helpt de deelnemer om de activiteit binnen een bepaald bereik (gearceerd gebied) te houden.
3. De software beoordeelt het juiste moment voor elektrische stimulatie en activeert de stimulator dienovereenkomstig. De belangrijkste criteria zijn dat ten minste 5 s moet zijn verstreken sinds de vorige stimulatie en dat het achtergrond-EMG-niveau gedurende 2 s continu in het opgegeven bereik moet zijn gebleven.
4. Een constante-stroomstimulator levert een elektrische puls transcutaan aan de tibiale zenuw (meestal monofasisch, met een duur van 1 ms).
5. De resulterende stimulus-locked respons wordt geregistreerd. De software berekent de grootte van twee componenten van bijzonder belang: de eerdere M-golf, die spieractivatie weerspiegelt als gevolg van directe stimulatie van het motorische axon; en de latere H-reflex, die het signaal weerkaatst dat wordt doorgegeven via een reflexboog in het ruggenmerg 18,19,20,21,22. EPOCS verwijst hiernaar als respectievelijk de referentierespons en de doelrespons.
6. De H-reflexgrootte voor de huidige studie wordt weergegeven als de hoogte van een tweede balk, ten opzichte van een gewenst criteriumniveau dat een succesvolle of mislukte studie definieert. Voor down-conditionering is de balk donkergroen als de H-reflexgrootte onder het criterium viel, of felrood als dat niet het geval was (vice versa voor up-conditioning). Tegelijkertijd wordt de numerieke weergave van het cumulatieve slagingspercentage dienovereenkomstig bijgewerkt. Samen zorgen deze grafische weergave-elementen voor de onmiddellijke positieve of negatieve versterking waarop operante conditionering vertrouwt23.
Figuur 1: Schematische illustratie van de kernfunctionaliteit van EPOCS tijdens downconditionering van de soleus H-reflex. De deelnemer bekijkt een groot monitorscherm met het emg-achtergrondniveau, de meest recente H-reflexgrootte, het aantal tot nu toe voltooide proeven in de huidige run van 75 en het lopende aandeel van succesvolle proeven voor de run. De opeenvolging van gebeurtenissen in één studie wordt aangeduid met de getallen 1-6, zoals beschreven in de Inleiding. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Een humaan H-reflex conditioneringsprotocol bestaat meestal uit 6 baselinesessies, gevolgd door 24-30 conditioneringssessies verspreid over 10 weken met een snelheid van 3 sessies / week, en verschillende follow-upsessies gedurende de daaropvolgende 3-6 maanden14,16. Elke sessie duurt 60-90 min.
Om dit protocol en andere gerelateerde protocollen te ondersteunen, heeft EPOCS vijf verschillende werkingswijzen, elk bediend door een van de tabbladen van het hoofdvenster, getiteld Stimulus Test, Voluntary Contraction, Recruitment Curve, Control Trials en Training Trials.
In de Stimulus Test-modus activeert de software om de paar seconden een stimulus, niet noodzakelijkerwijs afhankelijk van de toestand van de doelspier. De responssignalen worden na elke stimulus op het scherm weergegeven. Hierdoor kan de operator de kwaliteit van de elektrodeverbindingen en het EMG-signaal controleren; om de positie van de stimulerende en opnemende elektroden te optimaliseren; en om de responsmorfologie van het individu vast te stellen.
In de vrijwillige contractiemodus meet en toont de software het emg-niveau op de achtergrond, terwijl de deelnemer wordt aangemoedigd om de spier zoveel mogelijk samen te trekken, bij afwezigheid van elektrische stimulatie. In sommige protocollen is het EMG-niveau bij maximale vrijwillige contractie (MVC) een nuttige referentie voor het vaststellen van de achtergrond-EMG-criteria. In het hier gedemonstreerde protocol is dit niet nodig, omdat een stabiele staande houding de activiteit van de soleusspier voldoende standaardiseert.
In de Recruitment Curve-modus is stimulatie afhankelijk van het EMG-achtergrondniveau (continu weergegeven op het scherm) dat in het juiste bereik blijft; responssignalen worden na elke stimulus op het scherm weergegeven; en de volgorde van reacties kan aan het einde van een run worden geanalyseerd. Hierdoor kan de operator het begin en einde bepalen van de tijdsintervallen waarin de reacties van belang verschijnen; om de relatie tussen stimulatie-intensiteit en responsgrootte te bepalen, zowel voor als na de conditioneringsruns; en om de stimulatie-intensiteit te bepalen die moet worden gebruikt voor conditionering.
In de Control Trials-modus is stimulatie afhankelijk van het EMG-niveau op de achtergrond (continu weergegeven op het scherm), maar er wordt geen feedback gegeven over de grootte van de doelrespons. De volgorde en verdeling van responsgroottes kan worden geanalyseerd. Deze modus kan worden gebruikt om nulmetingen van de responsgrootte te verzamelen, of als een controlevoorwaarde voor vergelijking met operante conditionering in een crossover of tussen proefpersonen experimenteel ontwerp. Het kan dienen als basis voor het vaststellen van het prestatiecriterium voor operante conditionering aan het begin van elke sessie.
Ten slotte is stimulatie in de trainingsproefmodus afhankelijk van het EMG-niveau op de achtergrond (continu op het scherm weergegeven) en wordt versterking per proef ook geleverd door de doelresponsgrootte weer te geven, zoals hierboven beschreven en weergegeven in figuur 1. Dit is de modus waarin operante conditionering wordt uitgevoerd.
De volgende sectie leidt de lezer door de vijf modi door het protocol te demonstreren voor het downconditioneren van de soleus H-reflex bij een volwassen deelnemer zonder neurologisch letsel.
Het hierboven beschreven protocol is geschikt voor het aantonen van soleus H-reflex down-conditionering bij een typische volwassene zonder neurologische stoornissen. De precieze parameterwaarden kunnen van persoon tot persoon verschillen en met name als functie van een beperking. Terwijl de wervingscurve van de deelnemer Mmax bereikte bij een stimulerende stroom van ongeveer 25 mA in de video, kan een andere persoon 50 mA of meer nodig hebben, zodat de stroom in grotere stappen zou worden verhoogd tijdens het meten van de wervingscurve. Ze kunnen ook een langere pulsduur vereisen. Een derde persoon kan gevoeliger zijn en kleinere huidige instellingen vereisen. Het protocol moet ook worden aangepast aan de spier die wordt geconditioneerd. Bijvoorbeeld, bij het richten van de flexor carpi radialis spier24,25, wordt over het algemeen een lagere stroominstelling gebruikt; de vrijwillige contractiemodus moet worden gebruikt om een schaal voor de achtergrond-EMG-limieten vast te stellen; en er moet meer zorg worden besteed, zowel tijdens de optimalisatie van de plaatsing van de elektrode als tijdens de optimalisatie van de houding, die vervolgens constant moet worden gehouden tijdens proeven.
Het protocol is gevoelig voor variaties in de relatie tussen de instelling van de stimulatorstroom en de hoeveelheid stroom die daadwerkelijk aan de zenuw wordt geleverd – dit kan worden beïnvloed door kleine variaties in houding, hydratatie van de deelnemer en uitdroging van de kleefelektrodegel. Bij H-reflex conditionering kan dit probleem worden verzacht door M-golfgrootte te gebruiken als indicator voor effectieve stimulatie-intensiteit. Het weerspiegelt het aantal soleus motoneuron efferent axonen opgewonden door de stimulus. Dus als de M-golfgrootte constant wordt gehouden, impliceert dit dat het aantal primaire afferente axonen dat door de stimulus wordt geëxciteerd, d.w.z. de axonen die de H-reflex opwekken, ook constant wordt gehouden (zie ook Crone et al.26). Vandaar dat deze M-golf in de software de referentierespons wordt genoemd. Om deze reden, stap 4.5.12. vermeldt dat de M-golfgrootte van het doel moet worden geregistreerd. Het is eigenlijk belangrijker om deze responsgrootte ongeveer constant te houden dan om de nominale stroom strikt constant te houden. Het tabblad Volgorde van het analysevenster maakt retrospectieve verificatie van M-golfconstantie over elke run mogelijk; voor soleus H-reflex conditionering is dit vaak voldoende om eventuele problemen te verhelpen. Voor meer controle kan een tweede monitor op de computer worden aangesloten om real-time M-wave-analyses weer te geven die de handmatige aanpassing per proef begeleiden. Automatisering van deze besturingstaak is een lopend project27.
Dagelijkse variatie kan ook van invloed zijn op de elektrofysiologische responsen van een persoon 28,29,30,31. Om deze reden wordt aanbevolen dat alle sessies op hetzelfde tijdstip van de dag worden uitgevoerd, d.w.z. binnen hetzelfde tijdvenster van 3 uur.
Het succes van operante conditionering kan gevoelig zijn voor de nauwkeurigheid van het tijdsinterval dat door de operator is gekozen om de H-reflex te definiëren; in het bijzonder mag het interval niet te breed zijn. Gedetailleerde richtlijnen voor de juiste intervaldefinitie vallen buiten het bestek van het huidige artikel. Dit is ook een functie die in toekomstige versies van de software zal worden geautomatiseerd.
Een cruciale stap in het protocol is stap 4.5.6., waarin de operator de stimulatorstroom herhaaldelijk handmatig verhoogt na elk vast aantal onderzoeken. Het verkeerd tellen van de proeven hier of het verkeerd aanpassen van de huidige wijzerplaat kan leiden tot vervorming van de resulterende wervingscurve. Deze mogelijkheid van gebruikersfouten kan worden beperkt door de optie Digitimer Link in te schakelen, waarmee de huidige aanpassing voor één bepaald stimulatormodel kan worden geautomatiseerd.
Dit artikel heeft zich gericht op H-reflex conditionering, omdat het de meest volledig ontwikkelde van de potentiële klinische toepassingen van EPOCS is. De bestaande software helpt onderzoekers bij de voortdurende inspanningen om dit protocol aan te scherpen in de richting van brede klinische verspreiding32. Naast H-reflexconditionering kan EPOCS in zijn huidige vorm ook worden toegepast op een breder scala aan stimulatiemethoden en opgeroepen reacties. Het kan bijvoorbeeld net zo goed een mechanisch apparaat activeren dat een rekreflex oproept, die ook33,34,35 kan worden geconditioneerd. De aanpak is aanpasbaar aan de beperkingen van een individu; bij één persoon verbetert downconditionering van de soleus H-reflex de voortbeweging door spastische hyperreflexie te verminderen14; in een andere, up-conditioning de tibialis anterieure MEP verbetert de voortbeweging door voetval36 te verlichten.
Terwijl de inspanningen aan de gang zijn om een commerciële implementatie van het protocol te produceren, zal de oorspronkelijke software parallel worden onderhouden als een onderzoeksinstrument om de nodige flexibiliteit te bieden om het gebied van gerichte neuroplasticiteit uit te breiden. Deze flexibiliteit wordt mogelijk gemaakt door de modulariteit en uitbreidbaarheid van het wijdverspreide en gevestigde BCI2000-softwareplatform, waarop EPOCS is gebaseerd. Dit betekent dat, met minimale tussenkomst van een software-engineer, het systeem opnieuw configureerbaar is voor een nog grotere verscheidenheid aan onderzoeksdoeleinden. Het kan bijvoorbeeld worden geconfigureerd om extra biosignale kanalen of extra sensoren vast te leggen voor latere analyse (bijv. Voetschakelaars en bewegingsvolgsensoren) voor conditionering tijdens voortbeweging. Het kan ook worden geprogrammeerd om aanvullende triggercriteria voor stimulatie te overwegen (bijvoorbeeld het activeren van stimulatie alleen op een bepaald deel van de loopcyclus) of om extra versterkingsstimuli te activeren bij succesvolle of mislukte onderzoeken. Er worden voorbeeldaanpassingsbestanden verstrekt.
Gerichte neuroplasticiteit staat nog in de kinderschoenen. De nog onontgonnen wegen zullen naar verwachting grote voordelen bieden, zowel voor het ontwikkelen van nieuwe therapeutische benaderingen (zoals hierboven besproken) als voor het ophelderen van de natuurlijke geschiedenis van ziekte en de mechanismen van de functie van het centrale zenuwstelsel in zowel gezondheid als ziekte 2,32,37. We zijn daarom toegewijd aan het handhaven en ondersteunen van EPOCS als een belangrijk hulpmiddel voor het realiseren van dit therapeutische en wetenschappelijke potentieel.
The authors have nothing to disclose.
Dit werk werd ondersteund door NIH (NIBIB) P41EB018783 (JRW), NIH (NINDS) R01NS114279 (AKT), NIH (NINDS) U44NS114420 (I. Clements, AKT, JRW), NYS SCIRB C33279GG &C32236GG (JRW), NIH (NICHD) P2C HD086844 (S. Kautz), The Doscher Neurorehabilitation Research Program (AKT) en Stratton Albany VA Medical Center.
Alcohol swabs | any | For application to skin | |
BNC cable (long) x 1 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from digitizer to stimulator | |
BNC cable (medium) x 2 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from amplifier to digitizer | |
BNC cable (short) x 1 | any | Male BNC to male BNC, short (to patch between two digitizer ports) | |
BNC tee connector | any | Female-male-female BNC splitter | |
Computer | Lenovo | ThinkStation P340 | A wide range of computing hardware is suitable, especially if using a USB digitizer (no PCI slots needed). Must run Windows 7+. Include standard keyboard & mouse. |
Constant-current stimulator | Digitimer Ltd. | DS8R | The DS8R enjoys EPOCS automation support. If controlled manually, other constant-current stimulators may be used provided they have an external TTL trigger and can achieve a pulse duration of 1 ms or more. |
Digitizer (option A) | National Instruments | USB-6212 | USB digitizer with integrated BNC connectors. |
Digitizer (option B) | National Instruments | PCIe-6321 | PCIe digitizer—requires desktop computer with a free PCI slot, also cable and BNC terminal block (below) |
Digitizer cable (for option B only) | National Instruments | SHC68-68-EPM | Connects PCIe digitizer to BNC terminal block |
Digitizer terminal block (for option B only) | National Instruments | BNC-2090A | 19-inch-rack-mountable BNC terminal block |
EMG amplifier system | Bortec Biomedical Ltd. | AMT-8 | Analog amplifier + portable unit + long transmission cable + battery pack + two 500-gain active electrode leads (1 bipolar, 1 bipolar with ground) |
Monitor | any | Large enough for the participant to see clearly from the intended viewing distance. | |
NeuroPlus electrodes (22 x 22 mm) x 6 | Vermont Medical Inc. | A10040-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 22 mm surface-EMG electrodes. 6 needed per session (11 on participant's first session) |
NeuroPlus electrode (22 x 35 mm) x 1 | Vermont Medical Inc. | A10041-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 35 mm surface-EMG electrode. 1 needed per session. |
Snap lead x 2 | any | EDR1220 | Leads for stimulating electrodes: 1.5mm DIN to button snap |
Wire | any | 8–10 cm length of single-core insulated wire |