L’Evoked Potential Operant Conditioning System aiuta l’indagine scientifica della funzione sensomotoria e può somministrare un allenamento neurocomportamentale mirato che può influire sulla riabilitazione sensomotoria nei disturbi neuromuscolari. Questo articolo descrive le sue capacità e illustra la sua applicazione nel modificare un semplice riflesso spinale per ottenere un miglioramento duraturo della funzione motoria.
L’Evoked Potential Operant Conditioning System (EPOCS) è uno strumento software che implementa protocolli per condizionare operativamente le risposte muscolari innescate dallo stimolo nelle persone con disturbi neuromuscolari, che a loro volta possono migliorare la funzione sensomotoria se applicati in modo appropriato. EPOCS monitora lo stato di specifici muscoli bersaglio, ad esempio dall’elettromiografia di superficie (EMG) in piedi o dalle misurazioni del ciclo dell’andatura mentre si cammina su un tapis roulant, e attiva automaticamente la stimolazione calibrata quando vengono soddisfatte condizioni predefinite. Fornisce due forme di feedback che consentono a una persona di imparare a modulare l’eccitabilità del percorso mirato. In primo luogo, monitora continuamente l’attività EMG in corso nel muscolo bersaglio, guidando la persona a produrre un livello coerente di attività adatto al condizionamento. In secondo luogo, fornisce un feedback immediato sulla dimensione della risposta dopo ogni stimolazione e indica se ha raggiunto il valore target.
Per illustrare il suo utilizzo, questo articolo descrive un protocollo attraverso il quale una persona può imparare a ridurre le dimensioni del riflesso di Hoffmann, l’analogo elettricamente suscitato del riflesso di allungamento spinale, nel muscolo soleo. Down-condizionare l’eccitabilità di questo percorso può migliorare la deambulazione nelle persone con andatura spastica a causa di lesioni incomplete del midollo spinale. L’articolo dimostra come configurare l’apparecchiatura; come posizionare elettrodi stimolanti e di registrazione; e come utilizzare il software gratuito per ottimizzare il posizionamento degli elettrodi, misurare la curva di reclutamento delle risposte dirette del motore e dei riflessi, misurare la risposta senza condizionamento operante, condizionare il riflesso e analizzare i dati risultanti. Illustra come il riflesso cambia in più sessioni e come migliora la camminata. Discute anche come il sistema può essere applicato ad altri tipi di risposte evocate e ad altri tipi di stimolazione, ad esempio, potenziali evocazione motoria alla stimolazione magnetica transcranica; come può affrontare vari problemi clinici; e come può supportare studi di ricerca sulla funzione sensomotoria in salute e malattia.
Negli ultimi dieci anni, le strategie mirate di neuroplasticità sono emerse come un nuovo approccio per la riabilitazione delle menomazioni neurologiche 1,2. Una di queste strategie è il condizionamento operante di un potenziale evocato. Ciò comporta l’ottenimento ripetuto di risposte elettrofisiologiche che possono essere misurate in modo non invasivo – ad esempio, mediante elettroencefalografia (EEG) o elettromiografia di superficie (EMG) – e dando alla persona un feedback immediato sulla dimensione di ciascuna risposta rispetto a un livello di criterio impostato dal terapeuta o dallo sperimentatore. Nel corso del tempo, questo protocollo allena la persona ad aumentare o diminuire la propria risposta e può, di conseguenza, indirizzare il cambiamento benefico a un sito del sistema nervoso centrale che è importante in un comportamento come la locomozione o la raggiungimento. Il cambiamento mirato avvantaggia le prestazioni e, inoltre, consente una migliore pratica che porta a un cambiamento benefico diffuso che migliora l’intero comportamento. Ad esempio, nelle persone con lesione incompleta del midollo spinale (iSCI) in cui il clono altera la locomozione, il condizionamento operante che riduce il riflesso di Hoffmann nel muscolo soleo di una gamba migliora l’attività muscolare locomotoria in entrambe le gambe, aumentando così la velocità di camminata e ripristinando la simmetria del passo destro / sinistro 1,3,4,5 . Un altro esempio è quello della stimolazione a impulsi accoppiati, che può aumentare in modo duraturo le dimensioni del potenziale evocato dal motore (MEP) alla stimolazione magnetica transcranica, migliorando così la funzione reach-and-grasp nelle persone con compromissione cronica della mano e del braccio dopo iSCI6.
L’implementazione di tali protocolli richiede software speciali che devono eseguire più funzioni. In particolare, deve acquisire, elaborare e salvare continuamente segnali elettrofisiologici; deve monitorare continuamente lo stato del sistema nervoso e attivare la stimolazione in modo appropriato sotto stretti vincoli in tempo reale; deve fornire un feedback continuo momento per momento, un feedback prova per prova e un feedback sessione per sessione; deve fornire un’interfaccia utente per guidare l’impostazione e la messa a punto da parte dello sperimentatore o del terapeuta; e, infine, deve memorizzare e organizzare i dati del segnale e le meta-informazioni in un formato standardizzato.
Il sistema di condizionamento operante a potenziale evocato (EPOCS) è la nostra risposta a questa eccezionale esigenza. Sotto il cofano, il software è basato su BCI2000, una piattaforma neurotecnologica open source che viene utilizzata in centinaia di laboratori in tutto il mondo 7,8. In EPOCS, l’interfaccia utente abituale di BCI2000 è nascosta e sostituita da un’interfaccia semplificata ottimizzata per i potenziali protocolli di condizionamento operante evocati.
L’articolo attuale e il suo video di accompagnamento illustrano l’uso di EPOCS in un particolare protocollo: il condizionamento operante per ridurre le dimensioni del riflesso di Hoffmann (H-) nel muscolo soleo. Questa risposta è l’analogo elettricamente suscitato del riflesso di allungamento istintivo. È stato dimostrato che il down-condizionamento del riflesso H riduce l’impatto del clono su, e quindi migliora, la locomozione negli animali con iSCI 9,10,11,12,13 e negli esseri umani con iSCI, sclerosi multipla o ictus5,14,15. Può essere applicato senza effetti collaterali avversi negli animali e nelle persone con o senza lesioni neurologiche16,17.
Il protocollo di condizionamento operante funziona eseguendo più prove, ciascuna della durata di diversi secondi. La sequenza di eventi di uno studio è mostrata schematicamente nella Figura 1, con numeri che indicano le seguenti funzioni:
1. L’EMG di fondo continuo viene registrato dagli elettrodi di superficie bipolari sul muscolo bersaglio (soleo) e sul suo antagonista (tibiale anteriore). Il livello di fondo viene valutato come valore medio rettificato del segnale filtrato passa-alto in una finestra scorrevole.
2. Il livello EMG di fondo nel muscolo bersaglio viene mostrato come l’altezza di una barra, continuamente aggiornata sullo schermo del partecipante. Ciò consente al partecipante di mantenere l’attività entro un intervallo specificato (regione tratteggiata).
3. Il software giudica il momento appropriato per la stimolazione elettrica e attiva lo stimolatore di conseguenza. I criteri principali sono che devono essere trascorsi almeno 5 s dalla stimolazione precedente e che il livello EMG di fondo deve essere rimasto nell’intervallo specificato ininterrottamente per 2 s.
4. Uno stimolatore a corrente costante eroga un impulso elettrico transcutaneo al nervo tibiale (tipicamente monofasico, con durata 1 ms).
5. Viene registrata la risposta risultante bloccata dallo stimolo. Il software calcola le dimensioni di due componenti di particolare interesse: la prima onda M, che riflette l’attivazione muscolare derivante dalla stimolazione diretta dell’assone motore; e il successivo riflesso H, che riflette il segnale trasmesso attraverso un arco riflesso nel midollo spinale 18,19,20,21,22. EPOCS si riferisce a questi come risposta di riferimento e risposta target, rispettivamente.
6. La dimensione H-reflex per la prova corrente viene visualizzata come l’altezza di una seconda barra, rispetto a un livello di criterio desiderato che definisce una prova riuscita o non riuscita. Per il down-conditioning, la barra è verde scuro se la dimensione H-reflex è scesa al di sotto del criterio, o rosso vivo se non lo ha fatto (viceversa per up-conditioning). Allo stesso tempo, la visualizzazione numerica del tasso di successo cumulativo viene aggiornata di conseguenza. Insieme, questi elementi grafici di visualizzazione forniscono l’immediato rinforzo positivo o negativo su cui si basa il condizionamento operante23.
Figura 1: Illustrazione schematica della funzionalità principale di EPOCS durante il down-conditioning del soleo H-reflex. Il partecipante visualizza un ampio schermo del monitor che mostra il livello EMG di sfondo, la dimensione H-reflex più recente, il numero di prove completate finora nella corsa corrente di 75 e la percentuale di prove di successo per la corsa. La sequenza di eventi in un processo è indicata dai numeri da 1 a 6, come descritto nell’Introduzione. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Un protocollo di condizionamento H-riflesso umano consiste tipicamente di 6 sessioni basali, seguite da 24-30 sessioni di condizionamento distribuite su 10 settimane ad un ritmo di 3 sessioni / settimana e diverse sessioni di follow-up nei successivi 3-6 mesi14,16. Ogni sessione dura 60-90 min.
Per supportare questo protocollo e altri protocolli correlati, EPOCS ha cinque distinte modalità di funzionamento, ciascuna servita da una delle schede della sua finestra principale, intitolata Test di stimolo, Contrazione volontaria, Curva di reclutamento, Prove di controllo e Prove di addestramento.
In modalità Stimulus Test, il software attiva uno stimolo ogni pochi secondi, non necessariamente condizionato allo stato del muscolo bersaglio. I segnali di risposta vengono visualizzati sullo schermo dopo ogni stimolo. Ciò consente all’operatore di verificare la qualità delle connessioni degli elettrodi e del segnale EMG; ottimizzare la posizione degli elettrodi stimolanti e di registrazione; e per stabilire la morfologia della risposta dell’individuo.
In modalità Contrazione Volontaria, il software misura e mostra il livello EMG di fondo mentre il partecipante è incoraggiato a contrarre il muscolo il più possibile, in assenza di stimolazione elettrica. In alcuni protocolli, il livello EMG alla massima contrazione volontaria (MVC) è un riferimento utile per impostare i criteri EMG di fondo. Nel protocollo qui dimostrato, questo non è necessario, poiché una postura eretta stabile standardizza sufficientemente l’attività del muscolo soleo.
In modalità Recruitment Curve, la stimolazione dipende dal fatto che il livello EMG di fondo (mostrato continuamente sullo schermo) rimanga nell’intervallo corretto; i segnali di risposta vengono visualizzati sullo schermo dopo ogni stimolo; e la sequenza delle risposte può essere analizzata alla fine di una corsa. Ciò consente all’operatore di determinare l’inizio e la fine degli intervalli di tempo in cui compaiono le risposte di interesse; determinare la relazione tra intensità della stimolazione e dimensione della risposta, sia prima che dopo l’esecuzione del condizionamento; e per determinare l’intensità della stimolazione da utilizzare per il condizionamento.
In modalità Control Trials, la stimolazione dipende dal livello EMG di fondo (mostrato continuamente sullo schermo), ma non viene fornito alcun feedback sulla dimensione della risposta target. È possibile analizzare la sequenza e la distribuzione delle dimensioni delle risposte. Questa modalità può essere utilizzata per raccogliere misurazioni di base della dimensione della risposta, o come condizione di controllo per il confronto con il condizionamento operante in un disegno sperimentale crossover o tra soggetti. Può servire come base per impostare il criterio di prestazione per il condizionamento operante all’inizio di ogni sessione.
Infine, in modalità Training Trials, la stimolazione dipende dal livello EMG di fondo (mostrato continuamente sullo schermo) e il rinforzo prova per prova viene fornito anche mostrando la dimensione della risposta target, come descritto sopra e mostrato in Figura 1. Questa è la modalità in cui viene eseguito il condizionamento operante.
La prossima sezione guiderà il lettore attraverso le cinque modalità dimostrando il protocollo per il down-condizionamento del soleo H-reflex in un partecipante adulto senza lesioni neurologiche.
Il protocollo sopra descritto è adatto per dimostrare il down-conditioning del riflesso H soleo in un adulto tipico senza compromissione neurologica. I valori precisi dei parametri possono variare da persona a persona e in particolare in funzione della menomazione. Mentre la curva di reclutamento del partecipante ha raggiunto Mmax a una corrente stimolante di circa 25 mA nel video, un’altra persona potrebbe richiedere 50 mA o più, quindi la corrente aumenterebbe in passi più grandi durante la misurazione della curva di reclutamento. Potrebbero anche richiedere una durata dell’impulso più lunga. Una terza persona potrebbe essere più sensibile e richiedere impostazioni correnti più piccole. Il protocollo deve anche essere adattato in base al muscolo che viene condizionato. Ad esempio, quando si prende di mira il muscolo flessore carpi radialis24,25, viene generalmente utilizzata un’impostazione di corrente inferiore; la modalità di contrazione volontaria dovrebbe essere utilizzata per stabilire una scala per i limiti EMG di fondo; e maggiore attenzione deve essere posta sia durante l’ottimizzazione del posizionamento degli elettrodi che durante l’ottimizzazione della postura, che deve poi essere mantenuta costante durante le prove.
Il protocollo è sensibile alle variazioni nella relazione tra l’impostazione della corrente dello stimolatore e la quantità di corrente effettivamente erogata al nervo, questo può essere influenzato da piccole variazioni nella postura, idratazione del partecipante e asciugatura del gel dell’elettrodo adesivo. Nel condizionamento H-riflesso, questo problema può essere mitigato utilizzando la dimensione dell’onda M come indicatore dell’intensità della stimolazione efficace. Riflette il numero di assoni efferenti del motoneurone soleo eccitati dallo stimolo. Quindi, se la dimensione dell’onda M è mantenuta costante, implica che anche il numero di assoni afferenti primari eccitati dallo stimolo, cioè gli assoni che provocano il riflesso H, sia mantenuto costante (vedi anche Crone et al.26). Quindi, questa onda M è indicata come la risposta di riferimento nel software. Per questo motivo, il passaggio 4.5.12. menziona che la dimensione dell’onda M target dovrebbe essere registrata. In realtà è più importante mantenere questa dimensione di risposta approssimativamente costante piuttosto che mantenere la corrente nominale rigorosamente costante. La scheda Sequenza della finestra di analisi consente la verifica retrospettiva della costanza dell’onda M in ogni run; per il condizionamento soleo H-reflex, questo è spesso sufficiente per correggere eventuali problemi. Per un maggiore controllo, è possibile collegare un secondo monitor al computer per visualizzare in tempo reale l’analisi delle onde M che guidano la regolazione manuale prova per prova. L’automazione di questo compito di controllo è un progetto in corso27.
La variazione diurna può anche influenzare le risposte elettrofisiologiche di una persona 28,29,30,31. Per questo motivo, si raccomanda che tutte le sessioni vengano eseguite alla stessa ora del giorno, cioè entro la stessa finestra temporale di 3 ore.
Il successo del condizionamento operante può essere sensibile alla precisione dell’intervallo di tempo scelto dall’operatore per definire il riflesso H; In particolare, l’intervallo non dovrebbe essere troppo ampio. Le linee guida dettagliate per la corretta definizione dell’intervallo esulano dallo scopo dell’articolo corrente. Questa è anche una funzione che sarà automatizzata nelle versioni future del software.
Un passaggio critico nel protocollo è il passo 4.5.6., in cui l’operatore aumenta manualmente la corrente dello stimolatore ripetutamente dopo ogni numero fisso di prove. Contare male le prove qui o regolare erroneamente il quadrante corrente può portare a distorsioni della curva di reclutamento risultante. Questa possibilità di errore dell’utente può essere mitigata abilitando l’opzione Digitimer Link, che consente l’automazione della regolazione della corrente per un particolare modello di stimolatore.
Questo articolo si è concentrato sul condizionamento H-riflesso, in quanto è la più sviluppata delle potenziali applicazioni cliniche di EPOCS. Il software esistente aiuta i ricercatori negli sforzi in corso per affinare questo protocollo verso un’ampia divulgazione clinica32. Oltre al condizionamento H-riflesso, EPOCS può anche essere applicato nella sua forma attuale a una più ampia varietà di metodi di stimolazione e risposte evocate. Ad esempio, può ugualmente innescare un dispositivo meccanico che suscita un riflesso di allungamento, che può anche essere condizionato33,34,35. L’approccio è adattabile alle menomazioni di un individuo; in una persona, il down-condizionamento del soleo H-reflex migliora la locomozione riducendo l’iperreflessia spastica14; in un altro, l’up-condizionamento del MEP anteriore tibiale migliora la locomozione alleviando la caduta del piede36.
Mentre sono in corso sforzi per produrre un’implementazione commerciale del protocollo, il software originale sarà mantenuto in parallelo come strumento di ricerca per fornire la flessibilità necessaria per espandere il campo della neuroplasticità mirata. Questa flessibilità è resa possibile dalla modularità ed estensibilità della diffusa e consolidata piattaforma software BCI2000, su cui si basa EPOCS. Ciò significa che, con un intervento minimo da parte di un ingegnere del software, il sistema è riconfigurabile per una varietà ancora più ampia di scopi di ricerca. Ad esempio, può essere configurato per registrare ulteriori canali di biosegnale o sensori aggiuntivi per analisi successive (ad esempio, interruttori a pedale e sensori di tracciamento del movimento) per il condizionamento durante la locomozione. Può anche essere programmato per prendere in considerazione ulteriori criteri di attivazione per la stimolazione (ad esempio, innescando la stimolazione solo in una particolare parte del ciclo dell’andatura) o per innescare ulteriori stimoli di rinforzo su prove riuscite o non riuscite. Vengono forniti file di personalizzazione di esempio.
La neuroplasticità mirata è ancora agli inizi. Ci si aspetta che le sue vie ancora inesplorate forniscano grandi benefici sia per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici (come discusso sopra) sia per chiarire la storia naturale della malattia e i meccanismi della funzione del sistema nervoso centrale sia nella salute che nella malattia 2,32,37. Siamo quindi impegnati a mantenere e sostenere EPOCS come strumento chiave per realizzare questo potenziale terapeutico e scientifico.
The authors have nothing to disclose.
Questo lavoro è stato supportato da NIH (NIBIB) P41EB018783 (JRW), NIH (NINDS) R01NS114279 (AKT), NIH (NINDS) U44NS114420 (I. Clements, AKT, JRW), NYS SCIRB C33279GG & C32236GG (JRW), NIH (NICHD) P2C HD086844 (S. Kautz), The Doscher Neurorehabilitation Research Program (AKT) e Stratton Albany VA Medical Center.
Alcohol swabs | any | For application to skin | |
BNC cable (long) x 1 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from digitizer to stimulator | |
BNC cable (medium) x 2 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from amplifier to digitizer | |
BNC cable (short) x 1 | any | Male BNC to male BNC, short (to patch between two digitizer ports) | |
BNC tee connector | any | Female-male-female BNC splitter | |
Computer | Lenovo | ThinkStation P340 | A wide range of computing hardware is suitable, especially if using a USB digitizer (no PCI slots needed). Must run Windows 7+. Include standard keyboard & mouse. |
Constant-current stimulator | Digitimer Ltd. | DS8R | The DS8R enjoys EPOCS automation support. If controlled manually, other constant-current stimulators may be used provided they have an external TTL trigger and can achieve a pulse duration of 1 ms or more. |
Digitizer (option A) | National Instruments | USB-6212 | USB digitizer with integrated BNC connectors. |
Digitizer (option B) | National Instruments | PCIe-6321 | PCIe digitizer—requires desktop computer with a free PCI slot, also cable and BNC terminal block (below) |
Digitizer cable (for option B only) | National Instruments | SHC68-68-EPM | Connects PCIe digitizer to BNC terminal block |
Digitizer terminal block (for option B only) | National Instruments | BNC-2090A | 19-inch-rack-mountable BNC terminal block |
EMG amplifier system | Bortec Biomedical Ltd. | AMT-8 | Analog amplifier + portable unit + long transmission cable + battery pack + two 500-gain active electrode leads (1 bipolar, 1 bipolar with ground) |
Monitor | any | Large enough for the participant to see clearly from the intended viewing distance. | |
NeuroPlus electrodes (22 x 22 mm) x 6 | Vermont Medical Inc. | A10040-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 22 mm surface-EMG electrodes. 6 needed per session (11 on participant's first session) |
NeuroPlus electrode (22 x 35 mm) x 1 | Vermont Medical Inc. | A10041-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 35 mm surface-EMG electrode. 1 needed per session. |
Snap lead x 2 | any | EDR1220 | Leads for stimulating electrodes: 1.5mm DIN to button snap |
Wire | any | 8–10 cm length of single-core insulated wire |