Система обусловленности вызванным потенциалом операнта помогает научному исследованию сенсомоторной функции и может управлять целенаправленной нейроповеденческой тренировкой, которая может повлиять на сенсомоторную реабилитацию при нервно-мышечных расстройствах. В этой статье описываются его возможности и иллюстрируется его применение в модификации простого спинального рефлекса для достижения длительного улучшения двигательной функции.
Система вызванного потенциального оперантного кондиционирования (EPOCS) представляет собой программный инструмент, который реализует протоколы для оперантно обусловленных стимулом мышечных реакций у людей с нервно-мышечными расстройствами, которые, в свою очередь, могут улучшить сенсомоторную функцию при соответствующем применении. EPOCS контролирует состояние конкретных мышц-мишеней — например, из поверхностной электромиографии (ЭМГ) стоя или из измерений цикла походки во время ходьбы по беговой дорожке — и автоматически запускает калиброванную стимуляцию при выполнении заранее определенных условий. Он обеспечивает две формы обратной связи, которые позволяют человеку научиться модулировать возбудимость целевого пути. Во-первых, он непрерывно контролирует текущую активность ЭМГ в целевой мышце, направляя человека к выработке постоянного уровня активности, подходящего для кондиционирования. Во-вторых, он обеспечивает немедленную обратную связь о размере ответа после каждой стимуляции и указывает, достиг ли он целевого значения.
Чтобы проиллюстрировать его использование, в этой статье описывается протокол, с помощью которого человек может научиться уменьшать размер рефлекса Гофмана — электрически вызванного аналога рефлекса растяжения позвоночника — в камбаловидной мышце. Возбудимость этого пути может улучшить ходьбу у людей со спастической походкой из-за неполной травмы спинного мозга. В статье показано, как настроить оборудование; как разместить стимулирующие и записывающие электроды; и как использовать свободное программное обеспечение для оптимизации размещения электродов, измерения кривой набора прямых двигательных и рефлекторных реакций, измерения реакции без оперантного обусловливания, кондиции рефлекса и анализа полученных данных. Он иллюстрирует, как рефлекс изменяется в течение нескольких сеансов и как улучшается ходьба. В нем также обсуждается, как система может быть применена к другим видам вызванных реакций и к другим видам стимуляции, например, двигательным вызванным потенциалам к транскраниальной магнитной стимуляции; как он может решать различные клинические проблемы; и как он может поддержать исследования сенсомоторной функции в здоровье и болезнях.
За последнее десятилетие целевые стратегии нейропластичности стали новым подходом к реабилитации неврологических нарушений 1,2. Одной из таких стратегий является оперантное обусловливание вызванного потенциала. Это влечет за собой многократное возникновение электрофизиологических реакций, которые могут быть измерены неинвазивно – например, с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ) или поверхностной электромиографии (ЭМГ) – и предоставление человеку немедленной обратной связи о размере каждого ответа относительно уровня критерия, установленного терапевтом или исследователем. Со временем этот протокол обучает человека увеличивать или уменьшать свою реакцию и, следовательно, может нацеливать полезные изменения на сайт центральной нервной системы, который важен в поведении, таком как передвижение или охват. Целенаправленное изменение приносит пользу производительности и, кроме того, позволяет улучшить практику, которая приводит к широко распространенным полезным изменениям, которые улучшают все поведение. Например, у людей с неполной травмой спинного мозга (iSCI), у которых клонус ухудшает передвижение, оперантное обусловливание, снижающее рефлекс Гофмана в камбаловидной мышце одной ноги, улучшает двигательную мышечную активность в обеих ногах, тем самым увеличивая скорость ходьбы и восстанавливая симметрию правого/левого шага 1,3,4,5 . Другим примером является стимуляция парным импульсом, которая может длительно увеличивать размер моторно-вызванного потенциала (MEP) до транскраниальной магнитной стимуляции, тем самым улучшая функцию охвата и захвата у людей с хроническими нарушениями рук и рук после iSCI6.
Реализация таких протоколов требует специального программного обеспечения, которое должно выполнять несколько функций. В частности, он должен непрерывно получать, обрабатывать и сохранять электрофизиологические сигналы; он должен постоянно контролировать состояние нервной системы и надлежащим образом вызывать стимуляцию в условиях жестких ограничений в режиме реального времени; он должен обеспечивать непрерывную поминутную обратную связь, обратную связь от испытания к испытанию и обратную связь от сеанса к сессии; он должен предоставлять пользовательский интерфейс для руководства настройкой и настройкой исследователем или терапевтом; и, наконец, он должен хранить и систематизировать сигнальные данные и метаинформацию в стандартизированном формате.
Вызванная потенциальная система оперантного обусловливания (EPOCS) является нашим ответом на эту выдающуюся потребность. Под капотом программное обеспечение основано на BCI2000, нейротехнологической платформе с открытым исходным кодом, которая используется в сотнях лабораторий по всему миру 7,8. В EPOCS обычный пользовательский интерфейс BCI2000 скрыт и заменен оптимизированным интерфейсом, оптимизированным для вызванных потенциальных протоколов оперантного обусловливания.
Текущая статья и сопровождающее ее видео иллюстрируют использование EPOCS в одном конкретном протоколе: оперантное обусловливание для уменьшения размера рефлекса Гофмана (H-) в камбаловидной мышце. Эта реакция является электрически вызванным аналогом рефлекса растяжения коленного рывка. Было показано, что H-рефлекторное понижение уменьшает влияние клонуса на локомоцию и, таким образом, улучшает локомоцию у животных с iSCI 9,10,11,12,13 и у людей с iSCI, рассеянным склерозом или инсультом 5,14,15. Его можно применять без побочных эффектов у животных и людей с неврологическими травмами или без них16,17.
Протокол оперантного обусловливания функционирует путем выполнения нескольких испытаний, каждое из которых длится несколько секунд. Последовательность событий одного испытания схематически показана на рисунке 1, с числами, обозначающими следующие функции:
1. Непрерывная фоновая ЭМГ регистрируется от биполярных поверхностных электродов над мышцей-мишенью (камбалой) и ее антагонистом (большеберцовая кпереди). Уровень фона оценивается как среднее выпрямленное значение сигнала с высокой фильтрацией в скользящем окне.
2. Фоновый уровень ЭМГ в целевой мышце показан как высота штанги, постоянно обновляемая на экране участника. Это помогает участнику удерживать действие в пределах заданного диапазона (заштрихованной области).
3. Программное обеспечение определяет подходящий момент для электрической стимуляции и соответственно запускает стимулятор. Основным критерием является то, что с момента предыдущей стимуляции должно пройти не менее 5 с и что фоновый уровень ЭМГ должен оставаться в указанном диапазоне непрерывно в течение 2 с.
4. Стимулятор постоянного тока подает электрический импульс чрескожно к большеберцовому нерву (обычно монофазный, длительностью 1 мс).
5. Регистрируется результирующая реакция, заблокированная стимулом. Программное обеспечение вычисляет размеры двух компонентов, представляющих особый интерес: более ранней М-волны, которая отражает активацию мышц в результате прямой стимуляции двигательного аксона; и более поздний Н-рефлекс, который отражает сигнал, передаваемый через рефлекторную дугу в спинном мозге 18,19,20,21,22. EPOCS относится к ним как к эталонному ответу и целевому ответу, соответственно.
6. Размер H-рефлекса для текущего исследования отображается как высота второго бара относительно желаемого уровня критерия, который определяет успешное или неудачное испытание. Для нисходящего кондиционирования полоса темно-зеленая, если размер H-рефлекса упал ниже критерия, или ярко-красная, если это не так (наоборот для ап-кондиционирования). Одновременно соответствующим образом обновляется числовое отображение кумулятивного коэффициента успешности. Вместе эти графические элементы отображения обеспечивают немедленное положительное или отрицательное подкрепление, на которое опирается оперантное обусловливание23.
Рисунок 1: Схематическая иллюстрация основной функциональности EPOCS при понижении H-рефлекса камбалы. Участник просматривает большой экран монитора, который показывает фоновый уровень ЭМГ, самый последний размер H-рефлекса, количество испытаний, завершенных до сих пор в текущем пробеге 75, и текущую долю успешных испытаний для запуска. Последовательность событий в одном испытании обозначается числами 1-6, как описано во Введении. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Протокол H-рефлекторного кондиционирования человека обычно состоит из 6 базовых сеансов, за которыми следуют 24-30 сеансов кондиционирования, распределенных в течение 10 недель со скоростью 3 сеанса в неделю, и несколько последующих сеансов в течение последующих 3-6 месяцев14,16. Каждый сеанс длится 60-90 минут.
Для поддержки этого протокола, а также других связанных с ним протоколов EPOCS имеет пять различных режимов работы, каждый из которых обслуживается одной из вкладок его главного окна, озаглавленного «Тест стимулов, добровольное сокращение», «Кривая набора», «Контрольные испытания» и «Учебные испытания».
В режиме Stimulus Test программное обеспечение запускает стимул каждые несколько секунд, не обязательно в зависимости от состояния целевой мышцы. Ответные сигналы отображаются на экране после каждого стимула. Это позволяет оператору проверить качество соединений электродов и сигнал ЭМГ; оптимизировать положение стимулирующих и регистрирующих электродов; и установить морфологию реакции индивида.
В режиме добровольного сокращения программное обеспечение измеряет и показывает фоновый уровень ЭМГ, в то время как участнику рекомендуется максимально сократить мышцу при отсутствии электрической стимуляции. В некоторых протоколах уровень ЭМГ при максимальном добровольном сокращении (MVC) является полезным ориентиром для установки фоновых критериев ЭМГ. В показанном здесь протоколе в этом нет необходимости, так как стабильная осанка в достаточной степени стандартизирует деятельность камбаловидной мышцы.
В режиме «Кривая набора» стимуляция зависит от фонового уровня ЭМГ (непрерывно отображаемого на экране), остающегося в правильном диапазоне; ответные сигналы отображаются на экране после каждого раздражителя; и последовательность ответов может быть проанализирована в конце прогона. Это позволяет оператору определить начало и конец временных интервалов, в которых появляются интересующие ответы; определить взаимосвязь между интенсивностью стимуляции и размером реакции, как до, так и после обусловливания пробежек; и определить интенсивность стимуляции, которая будет использоваться для кондиционирования.
В режиме контрольных испытаний стимуляция зависит от фонового уровня ЭМГ (постоянно отображается на экране), но не дается никакой обратной связи о размере целевого ответа. Может быть проанализирована последовательность и распределение размеров ответа. Этот режим может быть использован для сбора базовых измерений размера отклика или в качестве контрольного условия для сравнения с оперантным обусловливанием в кроссовере или экспериментальном проекте между субъектами. Он может служить основой для установки критерия производительности для оперантного обусловливания в начале каждого сеанса.
Наконец, в режиме учебных испытаний стимуляция зависит от фонового уровня ЭМГ (постоянно показанного на экране), а подкрепление в каждом испытании также обеспечивается путем демонстрации целевого размера ответа, как описано выше и показано на рисунке 1. Это режим, в котором выполняется оперантное обусловливание.
Следующий раздел проведет читателя через пять режимов, демонстрируя протокол для понижения H-рефлекса камбалы у взрослого участника без неврологической травмы.
Протокол, описанный выше, подходит для демонстрации камбаловидного Н-рефлекторного понижения у типичного взрослого человека без неврологических нарушений. Точные значения параметров могут варьироваться от человека к человеку и, в частности, в зависимости от нарушения. В то время как кривая набора участника достигала Mmax при стимулирующем токе около 25 мА в видео, другому человеку может потребоваться 50 мА или более, поэтому ток будет увеличиваться более крупными шагами во время измерения кривой набора. Они также могут потребовать большей продолжительности импульса. Третий человек может быть более чувствительным и требовать меньших текущих настроек. Протокол также должен быть адаптирован в соответствии с мышцей, которые кондиционируются. Например, при нацеливании на сгибатель carpi radialis мышцы24,25 обычно используется более низкая настройка тока; для установления шкалы предельных значений фоновой ЭМГ следует использовать режим добровольного сокращения; и необходимо проявлять большую осторожность как при оптимизации размещения электродов, так и при оптимизации осанки, которая затем должна оставаться постоянной во всех испытаниях.
Протокол чувствителен к изменениям во взаимосвязи между настройкой тока стимулятора и количеством тока, фактически доставляемого к нерву — на это могут влиять небольшие изменения в осанке, гидратации участника и высыхании адгезивного электродного геля. При Н-рефлекторном кондиционировании эту проблему можно смягчить, используя размер М-волны в качестве показателя эффективной интенсивности стимуляции. Он отражает количество камбаловидных мотонейронов эфферентных аксонов, возбуждаемых раздражителем. Таким образом, если размер М-волны остается постоянным, это означает, что число первичных афферентных аксонов, возбуждаемых стимулом, т. е. аксонов, вызывающих Н-рефлекс, также остается постоянным (см. также Crone et al.26). Следовательно, эта M-волна упоминается как эталонный отклик в программном обеспечении. По этой причине шаг 4.5.12. упоминает, что целевой размер М-волны должен быть зафиксирован. На самом деле важнее сохранить этот размер отклика примерно постоянным, чем поддерживать номинальный ток строго постоянным. Вкладка «Последовательность» окна анализа позволяет ретроспективно проверять постоянство М-волны над каждым прогоном; для H-рефлекторного кондиционирования камбалы этого часто бывает достаточно, чтобы исправить любые проблемы. Для большего контроля к компьютеру может быть подключен второй монитор для отображения аналитики M-wave в режиме реального времени, которая направляет ручную настройку испытания за испытанием. Автоматизация этой задачи управления является текущим проектом27.
Суточные вариации могут также влиять на электрофизиологические реакции человека 28,29,30,31. По этой причине рекомендуется, чтобы все сеансы выполнялись в одно и то же время суток, т.е. в течение одного 3-часового временного окна.
Успех оперантного обусловливания может быть чувствителен к точности временного интервала, выбранного оператором для определения Н-рефлекса; в частности, интервал не должен быть слишком широким. Подробные рекомендации по правильному определению интервалов выходят за рамки настоящей статьи. Это также функция, которая будет автоматизирована в будущих версиях программного обеспечения.
Критическим этапом протокола является шаг 4.5.6., на котором оператор вручную увеличивает ток стимулятора многократно после каждого фиксированного количества испытаний. Неправильный подсчет испытаний здесь или неправильная настройка текущего циферблата может привести к искажению результирующей кривой набора. Эту возможность ошибки пользователя можно смягчить, включив опцию Digitimer Link, которая позволяет автоматизировать текущую настройку для одной конкретной модели стимулятора.
Эта статья была посвящена H-рефлекторному кондиционированию, поскольку она является наиболее полно разработанным из потенциальных клинических применений EPOCS. Существующее программное обеспечение помогает исследователям в продолжающихся усилиях по оттачиванию этого протокола в направлении широкого клинического распространения32. Помимо H-рефлекторного кондиционирования, EPOCS также может применяться в его нынешней форме к более широкому спектру методов стимуляции и вызванных реакций. Например, он может одинаково хорошо запускать механическое устройство, которое вызывает рефлекс растяжения, который также может быть обусловлен 33,34,35. Этот подход адаптируется к нарушениям человека; у одного человека при понижении холостого Н-рефлекса улучшает локомоцию за счет уменьшения спастической гиперрефлексии14; в другом случае, подтягивание передней части большеберцовой кости улучшает передвижение, уменьшая падение стопы36.
В то время как продолжаются усилия по созданию коммерческой реализации протокола, оригинальное программное обеспечение будет поддерживаться параллельно в качестве исследовательского инструмента для обеспечения необходимой гибкости для расширения области целевой нейропластичности. Эта гибкость обеспечивается модульностью и расширяемостью широко распространенной и хорошо зарекомендовавшей себя программной платформы BCI2000, на которой основан EPOCS. Это означает, что при минимальном вмешательстве инженера-программиста система реконфигурируется для еще более широкого спектра исследовательских целей. Например, он может быть сконфигурирован для записи дополнительных каналов биосигнала или дополнительных датчиков для последующего анализа (например, ножных переключателей и датчиков отслеживания движения) для кондиционирования во время передвижения. Он также может быть запрограммирован на рассмотрение дополнительных критериев стимуляции (например, запуск стимуляции только на определенной части цикла походки) или на запуск дополнительных стимулов подкрепления в успешных или неудачных испытаниях. Приведены примеры файлов настройки.
Таргетная нейропластичность все еще находится в зачаточном состоянии. Ожидается, что его еще не изученные пути принесут большую пользу как для разработки новых терапевтических подходов (как обсуждалось выше), так и для выяснения естественной истории болезни и механизмов функционирования центральной нервной системы как в здоровье, так и в болезни 2,32,37. Поэтому мы стремимся поддерживать и поддерживать EPOCS в качестве ключевого инструмента для реализации этого терапевтического и научного потенциала.
The authors have nothing to disclose.
Эта работа была поддержана NIH (NIBIB) P41EB018783 (JRW), NIH (NINDS) R01NS114279 (AKT), NIH (NINDS) U44NS114420 (I. Clements, AKT, JRW), NYS SCIRB C33279GG & C32236GG (JRW), NIH (NICHD) P2C HD086844 (S. Kautz), The Doscher Neurorehabilitation Research Program (AKT) и Stratton Albany VA Medical Center.
Alcohol swabs | any | For application to skin | |
BNC cable (long) x 1 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from digitizer to stimulator | |
BNC cable (medium) x 2 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from amplifier to digitizer | |
BNC cable (short) x 1 | any | Male BNC to male BNC, short (to patch between two digitizer ports) | |
BNC tee connector | any | Female-male-female BNC splitter | |
Computer | Lenovo | ThinkStation P340 | A wide range of computing hardware is suitable, especially if using a USB digitizer (no PCI slots needed). Must run Windows 7+. Include standard keyboard & mouse. |
Constant-current stimulator | Digitimer Ltd. | DS8R | The DS8R enjoys EPOCS automation support. If controlled manually, other constant-current stimulators may be used provided they have an external TTL trigger and can achieve a pulse duration of 1 ms or more. |
Digitizer (option A) | National Instruments | USB-6212 | USB digitizer with integrated BNC connectors. |
Digitizer (option B) | National Instruments | PCIe-6321 | PCIe digitizer—requires desktop computer with a free PCI slot, also cable and BNC terminal block (below) |
Digitizer cable (for option B only) | National Instruments | SHC68-68-EPM | Connects PCIe digitizer to BNC terminal block |
Digitizer terminal block (for option B only) | National Instruments | BNC-2090A | 19-inch-rack-mountable BNC terminal block |
EMG amplifier system | Bortec Biomedical Ltd. | AMT-8 | Analog amplifier + portable unit + long transmission cable + battery pack + two 500-gain active electrode leads (1 bipolar, 1 bipolar with ground) |
Monitor | any | Large enough for the participant to see clearly from the intended viewing distance. | |
NeuroPlus electrodes (22 x 22 mm) x 6 | Vermont Medical Inc. | A10040-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 22 mm surface-EMG electrodes. 6 needed per session (11 on participant's first session) |
NeuroPlus electrode (22 x 35 mm) x 1 | Vermont Medical Inc. | A10041-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 35 mm surface-EMG electrode. 1 needed per session. |
Snap lead x 2 | any | EDR1220 | Leads for stimulating electrodes: 1.5mm DIN to button snap |
Wire | any | 8–10 cm length of single-core insulated wire |