Das Evoked Potential Operant Conditioning System unterstützt die wissenschaftliche Untersuchung der sensomotorischen Funktion und kann gezieltes neurologisches Verhaltenstraining durchführen, das die sensomotorische Rehabilitation bei neuromuskulären Erkrankungen beeinflussen kann. Dieser Artikel beschreibt seine Fähigkeiten und veranschaulicht seine Anwendung bei der Modifizierung eines einfachen spinalen Reflexes, um eine dauerhafte Verbesserung der motorischen Funktion zu erreichen.
Das Evoked Potential Operant Conditioning System (EPOCS) ist ein Software-Tool, das Protokolle zur operanten Konditionierung von reizgesteuerten Muskelreaktionen bei Menschen mit neuromuskulären Erkrankungen implementiert, die wiederum bei entsprechender Anwendung die sensomotorische Funktion verbessern können. EPOCS überwacht den Zustand bestimmter Zielmuskeln – z. B. durch Oberflächenelektromyographie (EMG) im Stehen oder durch Gangzyklusmessungen beim Gehen auf einem Laufband – und löst automatisch eine kalibrierte Stimulation aus, wenn vordefinierte Bedingungen erfüllt sind. Es bietet zwei Formen von Feedback, die es einer Person ermöglichen, zu lernen, die Erregbarkeit des Zielwegs zu modulieren. Erstens überwacht es kontinuierlich die laufende EMG-Aktivität im Zielmuskel und leitet die Person an, ein konsistentes Aktivitätsniveau zu erzeugen, das für die Konditionierung geeignet ist. Zweitens gibt es nach jeder Stimulation eine sofortige Rückmeldung über die Antwortgröße und zeigt an, ob der Zielwert erreicht wurde.
Um seine Verwendung zu veranschaulichen, beschreibt dieser Artikel ein Protokoll, durch das eine Person lernen kann, die Größe des Hoffmann-Reflexes – das elektrisch hervorgerufene Analogon des Spinaldehnungsreflexes – im Soleusmuskel zu verringern. Die Erregbarkeit dieses Weges kann das Gehen bei Menschen mit spastischem Gang aufgrund einer unvollständigen Rückenmarksverletzung verbessern. Der Artikel zeigt, wie das Gerät eingerichtet wird. wie man stimulierende und aufzeichnende Elektroden platziert; und wie man die kostenlose Software verwendet, um die Elektrodenplatzierung zu optimieren, die Rekrutierungskurve von direkten motorischen und Reflexantworten zu messen, die Reaktion ohne operante Konditionierung zu messen, den Reflex zu konditionieren und die resultierenden Daten zu analysieren. Es zeigt, wie sich der Reflex über mehrere Sitzungen verändert und wie sich das Gehen verbessert. Es wird auch diskutiert, wie das System auf andere Arten von evozierten Reaktionen und auf andere Arten von Stimulation angewendet werden kann, z. B. motorisch evozierte Potentiale zur transkraniellen Magnetstimulation; wie es verschiedene klinische Probleme angehen kann; und wie es Forschungsstudien zur sensomotorischen Funktion bei Gesundheit und Krankheit unterstützen kann.
In den letzten zehn Jahren haben sich gezielte Neuroplastizitätsstrategien als neuer Ansatz für die Rehabilitation neurologischer Beeinträchtigungen herausgebildet 1,2. Eine solche Strategie ist die operante Konditionierung eines evozierten Potenzials. Dies bedeutet, dass wiederholt elektrophysiologische Reaktionen hervorgerufen werden, die nicht-invasiv gemessen werden können – zum Beispiel durch Elektroenzephalographie (EEG) oder Oberflächenelektromyographie (EMG) – und der Person eine sofortige Rückmeldung über die Größe jeder Reaktion relativ zu einem vom Therapeuten oder Prüfarzt festgelegten Kriteriumsniveau gegeben wird. Im Laufe der Zeit trainiert dieses Protokoll die Person, ihre Reaktion zu erhöhen oder zu verringern, und kann folglich auf eine positive Veränderung einer zentralen Nervensystemstelle abzielen, die für ein Verhalten wie Fortbewegung oder Greifen und Greifen wichtig ist. Die gezielte Veränderung kommt der Leistung zugute und ermöglicht darüber hinaus eine bessere Praxis, die zu einer weit verbreiteten positiven Veränderung führt, die das gesamte Verhalten verbessert. Bei Menschen mit unvollständiger Rückenmarksverletzung (iSCI), bei denen der Klonus die Fortbewegung beeinträchtigt, verbessert beispielsweise eine operante Konditionierung, die den Hoffmann-Reflex im Soleusmuskel eines Beines reduziert, die Bewegungsaktivität in beiden Beinen, wodurch die Gehgeschwindigkeit erhöht und die Rechts-Links-Schrittsymmetrie wiederhergestelltwird 1,3,4,5 . Ein weiteres Beispiel ist die Paarpulsstimulation, die das motorisch evozierte Potential (MEP) zur transkraniellen Magnetstimulation nachhaltig vergrößern und damit die Reichweiten- und Greiffunktion bei Menschen mit chronischer Hand- und Armbeeinträchtigung nach iSCI6 verbessern kann.
Die Implementierung solcher Protokolle erfordert spezielle Software, die mehrere Funktionen ausführen muss. Insbesondere muss es kontinuierlich elektrophysiologische Signale erfassen, verarbeiten und speichern; es muss den Zustand des Nervensystems kontinuierlich überwachen und die Stimulation unter engen Echtzeitbeschränkungen angemessen auslösen; es muss kontinuierliches Feedback von Moment zu Moment, Feedback von Versuch zu Versuch und Feedback von Sitzung zu Sitzung liefern; Es muss eine Benutzerschnittstelle bieten, die die Einrichtung und Abstimmung durch den Prüfer oder Therapeuten anleitet. Und schließlich muss es Signaldaten und Metainformationen in einem standardisierten Format speichern und organisieren.
Das evozierte Potential operant Conditioning System (EPOCS) ist unsere Antwort auf diesen herausragenden Bedarf. Unter der Haube basiert die Software auf BCI2000, einer Open-Source-Neurotechnologie-Plattform, die in Hunderten von Labors auf der ganzen Welt eingesetzt wird 7,8. In EPOCS wird die übliche Benutzeroberfläche von BCI2000 ausgeblendet und durch eine optimierte Schnittstelle ersetzt, die für evozierte potenzielle operante Konditionierungsprotokolle optimiert ist.
Der aktuelle Artikel und das dazugehörige Video veranschaulichen den Einsatz von EPOCS in einem bestimmten Protokoll: operante Konditionierung zur Verkleinerung des Hoffmann (H-) Reflexes im Soleusmuskel. Diese Reaktion ist das elektrisch ausgelöste Analogon des reflexartigen Dehnreflexes. Es wurde gezeigt, dass die H-Reflex-Downkonditionierung die Auswirkungen von Klonus auf die Fortbewegung bei Tieren mit iSCI 9,10,11,12,13 und bei Menschen mit iSCI, Multipler Sklerose oder Schlaganfall5,14,15 reduziert und dadurch verbessert. Es kann ohne unerwünschte Nebenwirkungen bei Tieren und Menschen mit oder ohne neurologische Verletzung angewendet werden16,17.
Das operante Konditionierungsprotokoll funktioniert durch die Durchführung mehrerer Versuche, die jeweils mehrere Sekunden dauern. Die Abfolge der Ereignisse einer Studie ist in Abbildung 1 schematisch dargestellt, wobei Zahlen die folgenden Funktionen bezeichnen:
1. Kontinuierliches Hintergrund-EMG wird von bipolaren Oberflächenelektroden über dem Zielmuskel (Soleus) und seinem Antagonisten (Tibialis anterior) aufgezeichnet. Der Hintergrundpegel wird als Mittelwert des hochpassgefilterten Signals in einem Schiebefenster ausgewertet.
2. Das Hintergrund-EMG-Niveau im Zielmuskel wird als Höhe eines Balkens angezeigt, der kontinuierlich auf dem Bildschirm des Teilnehmers aktualisiert wird. Dies hilft dem Teilnehmer, die Aktivität innerhalb eines bestimmten Bereichs (schraffierte Region) zu halten.
3. Die Software beurteilt den geeigneten Zeitpunkt für die elektrische Stimulation und löst den Stimulator entsprechend aus. Hauptkriterien sind, dass seit der vorherigen Stimulation mindestens 5 s vergangen sein müssen und dass der Hintergrund-EMG-Pegel 2 s kontinuierlich im angegebenen Bereich geblieben sein muss.
4. Ein Konstantstromstimulator liefert einen elektrischen Impuls transkutan an den Tibianerv (typischerweise monophasisch, mit 1 ms Dauer).
5. Die resultierende stimulusgebundene Reaktion wird aufgezeichnet. Die Software berechnet die Größen von zwei Komponenten, die von besonderem Interesse sind: die frühere M-Welle, die die Muskelaktivierung widerspiegelt, die aus der direkten Stimulation des motorischen Axons resultiert; und der spätere H-Reflex, der das Signal reflektiert, das durch einen Reflexbogen im Rückenmark 18,19,20,21,22 weitergeleitet wird. EPOCS bezeichnet diese als Referenzantwort bzw. Zielantwort.
6. Die H-Reflexgröße für die aktuelle Studie wird als Höhe eines zweiten Balkens relativ zu einer gewünschten Kriteriumsebene angezeigt, die eine erfolgreiche oder erfolglose Studie definiert. Bei der Downkonditionierung ist der Balken dunkelgrün, wenn die H-Reflex-Größe unter das Kriterium fällt, oder leuchtend rot, wenn dies nicht der Fall ist (umgekehrt bei der Hochkonditionierung). Gleichzeitig wird die numerische Anzeige der kumulativen Erfolgsquote entsprechend aktualisiert. Zusammen stellen diese grafischen Anzeigeelemente die unmittelbare positive oder negative Verstärkung dar, auf der die operante Konditionierung beruht23.
Abbildung 1: Schematische Darstellung der Kernfunktionalität von EPOCS während der Downkonditionierung des Soleus H-Reflexes. Der Teilnehmer sieht einen großen Monitorbildschirm, der den Hintergrund-EMG-Level, die letzte H-Reflex-Größe, die Anzahl der bisher abgeschlossenen Versuche im aktuellen Lauf von 75 und den laufenden Anteil der erfolgreichen Versuche für den Lauf anzeigt. Die Abfolge der Ereignisse in einem Versuch wird durch die Zahlen 1-6 bezeichnet, wie in der Einleitung beschrieben. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Ein menschliches H-Reflex-Konditionierungsprotokoll besteht typischerweise aus 6 Baseline-Sitzungen, gefolgt von 24-30 Konditionierungssitzungen über 10 Wochen mit einer Rate von 3 Sitzungen pro Woche und mehreren Follow-up-Sitzungen in den folgenden 3-6 Monaten14,16. Jede Sitzung dauert 60-90 min.
Um dieses Protokoll sowie andere verwandte Protokolle zu unterstützen, verfügt EPOCS über fünf verschiedene Betriebsmodi, die jeweils von einer der Registerkarten seines Hauptfensters mit den Titeln Stimulus Test, Voluntary Contraction, Recruitment Curve, Control Trials und Training Trials bedient werden.
Im Stimulus-Test-Modus löst die Software alle paar Sekunden einen Reiz aus, der nicht unbedingt vom Zustand des Zielmuskels abhängt. Die Antwortsignale werden nach jedem Stimulus auf dem Bildschirm angezeigt. Dies ermöglicht es dem Bediener, die Qualität der Elektrodenverbindungen und des EMG-Signals zu überprüfen; Optimierung der Position der stimulierenden und aufzeichnenden Elektroden; und die Reaktionsmorphologie des Individuums zu ermitteln.
Im Modus “Freiwillige Kontraktion” misst und zeigt die Software das Hintergrund-EMG-Niveau an, während der Teilnehmer ermutigt wird, den Muskel so weit wie möglich zu kontrahieren, ohne elektrische Stimulation. In einigen Protokollen ist der EMG-Gehalt bei maximaler freiwilliger Kontraktion (MVC) eine nützliche Referenz für die Festlegung der EMG-Hintergrundkriterien. In dem hier gezeigten Protokoll ist dies nicht notwendig, da eine stabile Standhaltung die Aktivität des Soleusmuskels ausreichend standardisiert.
Im Rekrutierungskurvenmodus hängt die Stimulation davon ab, dass der Hintergrund-EMG-Wert (kontinuierlich auf dem Bildschirm angezeigt) im richtigen Bereich bleibt. Antwortsignale werden nach jedem Stimulus auf dem Bildschirm angezeigt; und die Reihenfolge der Antworten kann am Ende eines Laufs analysiert werden. Auf diese Weise kann der Bediener den Beginn und das Ende der Zeitintervalle bestimmen, in denen die interessierenden Antworten erscheinen. Bestimmung des Verhältnisses zwischen Stimulationsintensität und Reaktionsgröße, sowohl vor als auch nach den Konditionierungsläufen; und die Stimulationsintensität zu bestimmen, die zur Konditionierung verwendet werden soll.
Im Control Trials-Modus ist die Stimulation abhängig vom Hintergrund-EMG-Niveau (kontinuierlich auf dem Bildschirm angezeigt), es wird jedoch kein Feedback über die Zielreaktionsgröße gegeben. Die Reihenfolge und Verteilung der Antwortgrößen kann analysiert werden. Dieser Modus kann verwendet werden, um Baseline-Messungen der Antwortgröße zu sammeln, oder als Kontrollbedingung für den Vergleich mit operanter Konditionierung in einem Crossover- oder zwischen Probanden-Versuchsdesign. Es kann als Grundlage für die Festlegung des Leistungskriteriums für die operante Konditionierung zu Beginn jeder Sitzung dienen.
Schließlich ist die Stimulation im Trainingsversuchsmodus abhängig vom Hintergrund-EMG-Niveau (kontinuierlich auf dem Bildschirm zu sehen), und die Verstärkung von Versuch zu Versuch wird auch durch die Anzeige der Zielreaktionsgröße bereitgestellt, wie oben beschrieben und in Abbildung 1 gezeigt. Dies ist der Modus, in dem die operante Konditionierung durchgeführt wird.
Der nächste Abschnitt führt den Leser durch die fünf Modi, indem er das Protokoll zur Herunterkonditionierung des Soleus-H-Reflexes bei einem erwachsenen Teilnehmer ohne neurologische Verletzung demonstriert.
Das oben beschriebene Protokoll eignet sich zum Nachweis der Soleus-H-Reflex-Downkonditionierung bei einem typischen Erwachsenen ohne neurologische Beeinträchtigung. Die genauen Parameterwerte können von Person zu Person und insbesondere in Abhängigkeit von der Beeinträchtigung variieren. Während die Rekrutierungskurve des Teilnehmers bei einem stimulierenden Strom von etwa 25 mA im Video Mmax erreichte, könnte eine andere Person 50 mA oder mehr benötigen, so dass der Strom während der Messung der Rekrutierungskurve in größeren Schritten erhöht würde. Sie können auch eine längere Pulsdauer erfordern. Eine dritte Person ist möglicherweise empfindlicher und benötigt kleinere aktuelle Einstellungen. Das Protokoll muss auch an den Muskel angepasst werden, der konditioniert wird. Wenn beispielsweise der Musculus flexor carpi radialis24,25 anvisiert wird, wird im Allgemeinen eine niedrigere Stromeinstellung verwendet; der Modus der freiwilligen Kontraktion sollte verwendet werden, um eine Skala für die Hintergrund-EMG-Grenzwerte festzulegen; Und sowohl bei der Optimierung der Elektrodenplatzierung als auch bei der Optimierung der Körperhaltung, die dann über Versuche hinweg konstant gehalten werden muss, ist größere Vorsicht geboten.
Das Protokoll reagiert empfindlich auf Schwankungen in der Beziehung zwischen der Einstellung des Stimulatorstroms und der tatsächlich an den Nerv abgegebenen Strommenge – dies kann durch kleine Schwankungen in der Haltung, der Hydratation des Teilnehmers und dem Austrocknen des Klebegels beeinflusst werden. Bei der H-Reflex-Konditionierung kann dieses Problem gemildert werden, indem die M-Wellengröße als Indikator für die effektive Stimulationsintensität verwendet wird. Es spiegelt die Anzahl der soleus motoneuron efferenten Axone wider, die durch den Stimulus angeregt werden. Wenn also die M-Wellengröße konstant gehalten wird, bedeutet dies, dass die Anzahl der primären afferenten Axone, die durch den Reiz angeregt werden, d.h. die Axone, die den H-Reflex auslösen, ebenfalls konstant gehalten wird (siehe auch Crone et al.26). Daher wird diese M-Welle in der Software als Referenzantwort bezeichnet. Aus diesem Grund führen Sie Schritt 4.5.12 aus. erwähnt, dass die Zielgröße der M-Wellen aufgezeichnet werden sollte. Es ist eigentlich wichtiger, diese Antwortgröße ungefähr konstant zu halten, als den Nennstrom streng konstant zu halten. Die Registerkarte Sequenz des Analysefensters ermöglicht die retrospektive Überprüfung der M-Wellenkonstanz über jeden Durchlauf. bei der Soleus-H-Reflex-Konditionierung reicht dies oft aus, um eventuelle Probleme zu beheben. Für eine bessere Kontrolle kann ein zweiter Monitor an den Computer angeschlossen werden, um Echtzeit-M-Wellen-Analysen anzuzeigen, die die manuelle Anpassung von Versuch zu Versuch leiten. Die Automatisierung dieser Steuerungsaufgabe ist ein laufendes Projekt27.
Tagesschwankungen können auch die elektrophysiologischen Reaktionen einer Person beeinflussen 28,29,30,31. Aus diesem Grund wird empfohlen, alle Sitzungen zur gleichen Tageszeit, d.h. innerhalb desselben Zeitfensters von 3 Stunden, durchzuführen.
Der Erfolg der operanten Konditionierung kann von der Genauigkeit des Zeitintervalls abhängen, das der Bediener zur Definition des H-Reflexes gewählt hat. Insbesondere sollte das Intervall nicht zu breit sein. Detaillierte Richtlinien für die korrekte Intervalldefinition würden den Rahmen des vorliegenden Artikels sprengen. Dies ist auch eine Funktion, die in zukünftigen Versionen der Software automatisiert wird.
Ein kritischer Schritt im Protokoll ist Schritt 4.5.6., bei dem der Bediener den Stimulatorstrom nach jeder festgelegten Anzahl von Versuchen wiederholt erhöht. Eine Fehlzählung der Versuche hier oder eine falsche Einstellung des aktuellen Zifferblatts kann zu einer Verzerrung der resultierenden Rekrutierungskurve führen. Diese Möglichkeit von Benutzerfehlern kann durch Aktivieren der Option Digitimer Link verringert werden, die die Automatisierung der Stromanpassung für ein bestimmtes Stimulatormodell ermöglicht.
Dieser Artikel hat sich auf die H-Reflex-Konditionierung konzentriert, da sie die am weitesten entwickelte der potenziellen klinischen Anwendungen von EPOCS ist. Die vorhandene Software hilft Forschern bei den laufenden Bemühungen, dieses Protokoll in Richtung einer breiten klinischen Verbreitung zu verfeinern32. Über die H-Reflex-Konditionierung hinaus kann EPOCS in seiner jetzigen Form auch auf eine breitere Palette von Stimulationsmethoden und evozierten Reaktionen angewendet werden. Zum Beispiel kann es ebenso gut eine mechanische Vorrichtung auslösen, die einen Dehnreflex hervorruft, der auch konditioniert sein kann33,34,35. Der Ansatz ist an die Beeinträchtigungen eines Individuums anpassbar; bei einer Person verbessert die Downkonditionierung des Soleus H-Reflexes die Fortbewegung durch Verringerung der spastischen Hyperreflexie14; in einem anderen verbessert die Hochkonditionierung der Tibialis anterior MEP die Fortbewegung, indem sie den Fußabfall lindert36.
Während die Bemühungen um eine kommerzielle Implementierung des Protokolls fortgesetzt werden, wird die ursprüngliche Software parallel als Forschungswerkzeug beibehalten, um die notwendige Flexibilität zu bieten, um das Feld der gezielten Neuroplastizität zu erweitern. Diese Flexibilität wird durch die Modularität und Erweiterbarkeit der weit verbreiteten und etablierten Softwareplattform BCI2000 ermöglicht, auf der EPOCS basiert. Dies bedeutet, dass das System mit minimalem Eingriff eines Software-Ingenieurs für eine noch größere Vielfalt von Forschungszwecken neu konfigurierbar ist. Zum Beispiel kann es so konfiguriert werden, dass es zusätzliche Biosignalkanäle oder zusätzliche Sensoren für die spätere Analyse (z. B. Fußschalter und Bewegungsverfolgungssensoren) für die Konditionierung während der Fortbewegung aufzeichnet. Es kann auch so programmiert werden, dass es zusätzliche Triggerkriterien für die Stimulation berücksichtigt (z. B. Stimulation nur an einem bestimmten Teil des Gangzyklus auslöst) oder zusätzliche Verstärkungsreize bei erfolgreichen oder erfolglosen Versuchen auslöst. Beispiele für Anpassungsdateien werden bereitgestellt.
Die gezielte Neuroplastizität steckt noch in den Kinderschuhen. Es wird erwartet, dass seine noch unerforschten Wege sowohl für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Ansätze (wie oben diskutiert) als auch für die Aufklärung des natürlichen Krankheitsverlaufs und der Mechanismen der Funktion des zentralen Nervensystems sowohl bei Gesundheit als auch bei Krankheit von großem Nutzen seinwerden 2,32,37. Wir setzen uns daher dafür ein, EPOCS als Schlüsselinstrument zur Realisierung dieses therapeutischen und wissenschaftlichen Potenzials zu erhalten und zu unterstützen.
The authors have nothing to disclose.
Diese Arbeit wurde unterstützt von NIH (NIBIB) P41EB018783 (JRW), NIH (NINDS) R01NS114279 (AKT), NIH (NINDS) U44NS114420 (I. Clements, AKT, JRW), NYS SCIRB C33279GG & C32236GG (JRW), NIH (NICHD) P2C HD086844 (S. Kautz), The Doscher Neurorehabilitation Research Program (AKT) und Stratton Albany VA Medical Center.
Alcohol swabs | any | For application to skin | |
BNC cable (long) x 1 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from digitizer to stimulator | |
BNC cable (medium) x 2 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from amplifier to digitizer | |
BNC cable (short) x 1 | any | Male BNC to male BNC, short (to patch between two digitizer ports) | |
BNC tee connector | any | Female-male-female BNC splitter | |
Computer | Lenovo | ThinkStation P340 | A wide range of computing hardware is suitable, especially if using a USB digitizer (no PCI slots needed). Must run Windows 7+. Include standard keyboard & mouse. |
Constant-current stimulator | Digitimer Ltd. | DS8R | The DS8R enjoys EPOCS automation support. If controlled manually, other constant-current stimulators may be used provided they have an external TTL trigger and can achieve a pulse duration of 1 ms or more. |
Digitizer (option A) | National Instruments | USB-6212 | USB digitizer with integrated BNC connectors. |
Digitizer (option B) | National Instruments | PCIe-6321 | PCIe digitizer—requires desktop computer with a free PCI slot, also cable and BNC terminal block (below) |
Digitizer cable (for option B only) | National Instruments | SHC68-68-EPM | Connects PCIe digitizer to BNC terminal block |
Digitizer terminal block (for option B only) | National Instruments | BNC-2090A | 19-inch-rack-mountable BNC terminal block |
EMG amplifier system | Bortec Biomedical Ltd. | AMT-8 | Analog amplifier + portable unit + long transmission cable + battery pack + two 500-gain active electrode leads (1 bipolar, 1 bipolar with ground) |
Monitor | any | Large enough for the participant to see clearly from the intended viewing distance. | |
NeuroPlus electrodes (22 x 22 mm) x 6 | Vermont Medical Inc. | A10040-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 22 mm surface-EMG electrodes. 6 needed per session (11 on participant's first session) |
NeuroPlus electrode (22 x 35 mm) x 1 | Vermont Medical Inc. | A10041-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 35 mm surface-EMG electrode. 1 needed per session. |
Snap lead x 2 | any | EDR1220 | Leads for stimulating electrodes: 1.5mm DIN to button snap |
Wire | any | 8–10 cm length of single-core insulated wire |