Auto-nanoémulsification d’huiles saines pour améliorer la solubilité des médicaments lipophiles

Summary

Les huiles utilisées pour l’administration de médicaments peuvent perturber le profil lipidique des patients, ce qui n’est pas souhaitable dans les maladies cardiovasculaires. Les huiles riches en acides gras oméga-3 sont une alternative saine aux huiles conventionnelles et ont un énorme potentiel pour les systèmes d’administration de médicaments auto-émulsionnés.

Abstract

La faible solubilité aqueuse de nombreux médicaments réduit leur biodisponibilité dans le sang. Les huiles sont utilisées depuis des siècles pour améliorer la solubilité des médicaments ; Cependant, ils peuvent perturber le profil lipidique des patients. Dans cette étude, des systèmes d’administration de médicaments auto-nanoémulsifiants d’huiles riches en acides gras oméga-3 sont préparés et optimisés pour l’administration de médicaments lipophiles. La rosuvastatine, un puissant médicament hypolipidémique, a été utilisée comme médicament lipophile modèle. L’huile de poisson a montré une solubilité de rosuvastatine plus de 7 fois supérieure à celle des autres huiles et a donc été sélectionnée pour le développement de systèmes d’administration de médicaments auto-nanoémulsifiants (SNEDDS). Différentes combinaisons de tensioactifs et de co-tensioactifs ont été examinées et un mélange de tensioactifs de Tween 80 (tensioactif) et de Capryol PGMC (cosurfactant) a été sélectionné pour sa compatibilité avec l’huile de poisson et la rosuvastatine. Un diagramme de phase pseudoternaire de l’huile, du tensioactif et du co-tensioactif a été conçu pour identifier la région de l’émulsion. Le diagramme de phase pseudoternaire a prédit un mélange d’huile et de tensioactif de 1:3 comme le rapport le plus stable pour le système d’émulsion. Ensuite, une méthodologie de surface de réponse (plan de Box-Behnken) a été appliquée pour calculer la composition optimale. Après 17 essais, l’huile de poisson, le Tween 80 et le Capryol PGMC dans des proportions de 0,399, 0,67 et 0,17, respectivement, ont été sélectionnés comme formulation optimisée. Les systèmes d’administration de médicaments auto-nanoémulsifiants ont montré un excellent potentiel d’émulsification, une robustesse, une stabilité et des caractéristiques de libération de médicament. Dans les études sur la libération du médicament, le SNEDDS a libéré 100 % de la charge utile en 6 heures environ, alors que la libération du médicament ordinaire était inférieure à 70 %, même après 12 heures. Par conséquent, les lipides sains riches en acides gras oméga-3 ont un énorme potentiel pour améliorer la solubilité des médicaments lipophiles, tandis que l’auto-émulsification peut être utilisée comme une approche simple et réalisable pour exploiter ce potentiel.

Introduction

Les lipides sont utilisés depuis des siècles pour augmenter l’absorption gastro-intestinale des composants insolubles dans l’eau des aliments et des médicaments¹. Les émulsions sont les formulations les plus largement utilisées pour l’utilisation orale, intraveineuse (supplémentation nutritionnelle) et topique². Une variété de lipides (graisses et huiles) sont utilisés dans la fabrication d’émulsions pharmaceutiques et de systèmes d’administration de médicaments auto-nanoémulsifiants à base de lipides (SNEDDS). Les techniques d’auto-émulsification sont largement adoptées dans les sciences pharmaceutiques pour l’administration transmuqueuse de médicaments. Contrairement aux émulsions, les SNEDDS sont constitués d’un mélange d’huile et d’un mélange tensioactif qui s’auto-émulsionne dans un milieu aqueux de l’estomac pour former des gouttelettes d’émulsion³. Ils peuvent charger des médicaments lipophiles dans la phase huileuse et les empêcher de se dégrader dans l’environnement de l’estomac⁴. Il a été démontré que les SNEDDS améliorent efficacement la fraction biodisponible des médicaments lipophiles (quatre à six fois) en augmentant la solubilité et la perméabilité ^5,6. L’absence de phase aqueuse dans le SNEDDS offre des avantages significatifs en termes de facilité de fabrication et de stabilité par rapport aux émulsions qui sont des dispersions métastables sujettes à la dégradation^chimique7. De nombreuses combinaisons d’excipients lipidiques sont disponibles dans le commerce en raison de leurs caractéristiques souhaitables ^8,9.

Les troubles cardiovasculaires sont l’une des principales causes de mortalité dans le monde¹⁰ et l’hyperlipidémie entraîne l’obstruction de la circulation sanguine par les vaisseaux sanguins en raison de l’épaississement des vaisseaux sanguins¹¹. L’augmentation de l’absorption des lipides alimentaires et un mode de vie sédentaire sont les principaux facteurs de risque de développement de l’hyperlipidémie. En plus de cela, il a également été démontré que les lipides endommagent directement le myocarde du cœur, entraînant une insuffisance cardiaque non ischémique¹². La rosuvastatine est un médicament hypolipidémique puissant qui appartient à la classe des statines et inhibe la synthèse du cholestérol, ce qui entraîne une baisse des taux de lipides pour le traitement de l’hyperlipidémie/dyslipidémie¹³. La rosuvastatine est un système de classification biopharmaceutique (BCS) de classe II avec une faible solubilité aqueuse (0,01796 mg/mL)¹⁴. Les progrès récents de la recherche pharmaceutique ont reconnu que les lipides utilisés dans l’administration de médicaments peuvent perturber le profil lipidique des patients. Le rôle des émulsions dans l’augmentation des lipoprotéines de basse et haute densité et du cholestérol libre a été démontré à la fin du XXe siècle¹⁵. En plus de cela, il a été démontré que les systèmes d’administration de médicaments à base de lipides augmentent les triglycérides¹⁶ et d’autres métabolites lipidiques dans le sang¹⁷. Par conséquent, il existe un besoin urgent de développer des formulations pharmaceutiques d’huiles qui sont incapables de perturber le profil lipidique des patients cardiovasculaires et hyperlipidémiques.

L’huile de poisson est une riche source d’acides gras oméga-3 tels que l’acide eicosapentaénoïque et l’acide docosahexaénoïque. L’huile de poisson a montré de nombreux effets sur la santé avec des preuves substantielles de son rôle bénéfique dans les systèmes cardiovasculaire et nerveux¹⁸. Le but de l’étude était d’utiliser l’huile de poisson comme alternative aux huiles conventionnelles pour formuler des SNEDDS pour l’administration d’un médicament lipophile, la rosuvastatine. Aucune étude antérieure n’a utilisé l’huile de poisson comme vecteur pour formuler des systèmes d’administration de médicaments. Les paramètres de formulation et de traitement appropriés ont été sélectionnés, et l’optimisation a été réalisée à l’aide d’un logiciel expert en conception.

Protocol

1. Criblage des huiles, des tensioactifs et des cosurfactants Criblage des huiles, des tensioactifs et des co-tensioactifs pour la solubilité des médicamentsMélangez 100 mg de rosuvastatine séparément dans 1 ml de différentes huiles riches en acides gras oméga-3 (huile de poisson, huile d’olive, huile de sésame et huile de lin) et 1 ml de tensioactifs et de cosurfactants (Tween 80, Capryol PGMC, PEG 400 et éthanol) en tourbillonnant pendant 5 minutes à une vitesse fixe de 2 …

Representative Results

Ici, la nanoformulation d’huile de poisson riche en acides gras oméga-3 est préparée et optimisée par auto-émulsification avec différents tensioactifs et co-tensioactifs. La figure 1 montre la solubilité de la rosuvastatine dans différentes huiles, tensioactifs et co-tensioactifs. Sur la base de la solubilité, l’huile de poisson a été sélectionnée comme huile, Tween 80 comme tensioactif et Capryol PGMC comme co-tensioactif dans les études suivantes. Le tableau 1</st…

Discussion

Cette étude a été conçue pour explorer le potentiel de l’huile riche en acides gras oméga-3, comme l’huile de poisson, l’huile de sésame, l’huile d’olive et l’huile de lin, à agir comme vecteurs de médicaments. L’auto-nanoémulsification a été choisie comme technique privilégiée pour fabriquer le système de distribution qui manque d’eau, ce qui le rend plus stable que les systèmes d’émulsion classiques³². Les huiles riches en acides gras oméga-3 sont connues pour …

Materials

Ammonium acetate	Sigma-Aldrich, Germany	A1542	Analytical grade
Capryol PGMC	Gattefossé, France	RT9P9S09QI	Analytical grade
Design Expert Software	StatEase, United States	Version 12.0.3.0	Analytical software (freely available for subscription)
Dialysis tubing (12,000 Daltons MWCO)	Visking, UK	12000.02.30	Pure regenerated natural cellulose membranes with 12,000 Daltons MWCO
Dissolution apparatus	Memmert, Germany	SV 1422	USP type II dissolution apparatus
Ethanol	Honeywell, Germany	24194	Analytical grade
Fish oil	Wilshire Labs Pvt(Ltd), Pakistan	not applicable	Received as gift sample.
Hydrochloric acid	BDH Laboratories Ltd, UK	BDH3036-54L	Analytical grade
Methanol	Honeywell, Germany	34966	Analytical grade
Refrigerator (Pharmaceutical)	Panasonic, Pakistan	MPR-161 DH-PE	Refrigerator for storage at 4 °C
Rosuvastatin calcium	Searle Pharmaceuticals Pvt(Ltd) Pakistan	not applicable	Received as gift sample.
Sodium Hydroxide	Honeywell, Germany	38215	Analytical grade
Span 80	BDH Laboratories Ltd, UK	MFCD00082107	Analytical grade
Triplot Software	MS Excel spreadsheet developed by Tod Thompson	Triplot Ver. 4.1.2	Analytical software (freely available)
Tween-80	Sigma-Aldrich, Germany	P1754-500ML	Analytical grade
UV-Vis spectrophotometer	Dynamica, UK	Halo DB-20	Double beam spectrophotometer
Water Bath	Memmert, Germany	WNB 7	Water batch for heating up to 70 °C