שמנים המשמשים ליישומי אספקת תרופות יכולים לשבש את פרופיל השומנים של החולים, דבר שאינו רצוי במחלות לב וכלי דם. שמנים עשירים בחומצות שומן אומגה-3 הם חלופה בריאה לשמנים קונבנציונליים ויש להם פוטנציאל עצום למערכות העברת תרופות בתחליב עצמי.
המסיסות המימית הנמוכה של תרופות רבות מפחיתה את זמינותן הביולוגית בדם. שמנים שימשו במשך מאות שנים כדי לשפר את המסיסות של תרופות; עם זאת, הם יכולים להפריע לפרופיל השומנים של החולים. במחקר זה, מערכות העברת תרופות בננו-תחליב עצמי של שמנים עשירים בחומצות שומן אומגה -3 מוכנות ומותאמות לאספקת תרופות ליפופיליות. Rosuvastatin, תרופה היפוליפידמית חזקה, שימשה כתרופה ליפופילית מודל. שמן דגים הראה מסיסות גבוהה פי 7 של rosuvastatin מאשר שמנים אחרים ולכן הוא נבחר לפיתוח מערכות העברת תרופות ננו-תחליב עצמי (SNEDDS). נבדקו שילובים שונים של חומרים פעילי שטח וקו-פעילי שטח, ונבחרו תערובת פעילי שטח של Tween 80 (פעילי שטח) וקפריול PGMC (קו-פעילי שטח) לתאימות עם שמן דגים ורוסובסטטין. דיאגרמת פאזה פסאודוטרנרית של שמן, פעילי שטח וקו-פעילי שטח תוכננה לזהות את אזור התחליב. דיאגרמת הפאזה הפסאודוטרנרית חזתה תערובת שמן ופעילי שטח ביחס של 1:3 כיחס היציב ביותר עבור מערכת התחליב. לאחר מכן, מתודולוגיית משטח תגובה (תכנון Box-Behnken) יושמה כדי לחשב את ההרכב האופטימלי. לאחר 17 ריצות, שמן דגים, Tween 80 ו-Capryol PGMC בפרופורציות של 0.399, 0.67 ו-0.17, בהתאמה, נבחרו כנוסחה הממוטבת. מערכות אספקת התרופות המספקות ננו-אמולסיפיקציה עצמית הראו פוטנציאל תחליב מעולה, חוסן, יציבות ומאפייני שחרור תרופות. במחקרי שחרור התרופה, SNEDDS שחררה 100% מהמטען תוך כ-6 שעות, בעוד ששחרור התרופה הרגילה היה פחות מ-70% גם לאחר 12 שעות. לכן, שומנים בריאים עשירים בחומצות שומן אומגה -3 הם בעלי פוטנציאל עצום לשפר את המסיסות של תרופות ליפופיליות, בעוד שניתן להשתמש בתחליב עצמי כגישה פשוטה וישימה לניצול פוטנציאל זה.
שומנים שימשו במשך מאות שנים כדי להגביר את ספיגת העיכול של מרכיבים מסיסים במים של מזון ותרופות1. תחליבים הם התכשירים הנפוצים ביותר לשימוש פומי, תוך ורידי (תוספי תזונה) ולשימוש חיצוני2. מגוון ליפידים (שומנים ושמנים) משמשים לייצור תחליבים פרמצבטיים ומערכות העברת תרופות מבוססות שומנים בננו-תחליב עצמי (SNEDDS). טכניקות תחליב עצמי מאומצות באופן נרחב במדעי התרופות עבור אספקת תרופות transmucosal. שלא כמו תחליבים, SNEDDS מורכב שמן ותערובת פעילי שטח כי מתחלב עצמו בתווך מימי של הקיבה כדי ליצור טיפות תחליב3. הם יכולים לטעון תרופות ליפופיליות בשלב השמן ולמנוע מהם להתפרק בסביבת הקיבה4. SNEDDS הוכחו כמשפרים ביעילות את החלק הזמין ביולוגית של תרופות ליפופיליות (פי ארבעה עד שישה) על ידי שיפור המסיסות והחדירות 5,6. היעדר פאזה מימית ב- SNEDDS מציע יתרונות משמעותיים מבחינת קלות הייצור והיציבות בהשוואה לאמולסיות שהן פיזור מטא-יציב המועדות לפירוק כימי7. שילובים רבים של שומנים מעוררים זמינים מסחרית בשל המאפיינים הרצויים שלהם 8,9.
הפרעות לב וכלי דם הן גורם תמותה מוביל בעולם10 והיפרליפידמיה גורמת לכלי הדם לחסום את זרימת הדם עקב עיבוי כלי הדם11. ספיגת שומנים מוגברת בתזונה ואורח חיים יושבני הם גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות היפרליפידמיה. בנוסף לכך, שומנים הוכחו גם כפוגעים ישירות בשריר הלב של הלב, מה שמוביל לאי ספיקת לב לא איסכמית12. Rosuvastatin היא תרופה היפוליפידמית חזקה השייכת לקבוצת הסטטינים ומעכבת סינתזת כולסטרול המובילה להורדת רמות השומנים לטיפול בהיפרליפידמיה/דיסליפידמיה13. Rosuvastatin היא מערכת סיווג ביו-פרמצבטית (BCS) Class II עם מסיסות מימית ירודה (0.01796 מ”ג/מ”ל)14. ההתקדמות האחרונה במחקר התרופות הכירה בכך ששומנים המשמשים במתן תרופות יכולים להפריע לפרופיל השומנים של החולים. תפקידם של תחליבים להגדיל ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה וגבוהה וכולסטרול חופשי הודגם בסוף המאה העשרים15. בנוסף לכך, מערכות אספקת תרופות מבוססות שומנים הראו להגדיל טריגליצרידים16 ומטבוליטים שומנים אחרים בדם17. לכן, יש צורך עז לפתח פורמולציות פרמצבטיות של שמנים שאינם מסוגלים להפריע לפרופיל השומנים של חולים קרדיווסקולריים והיפרליפידמיים.
שמן דגים הוא מקור עשיר לחומצות שומן אומגה 3 כגון חומצה איקוסאפנטאנואית וחומצה דוקוסהקסאנואית. שמן דגים הראה השפעות בריאותיות רבות עם ראיות משמעותיות לתפקידו המועיל במערכת הלב וכלי הדם והעצבים18. מטרת המחקר הייתה להשתמש בשמן דגים כחלופה לשמנים הקונבנציונליים כדי לייצר SNEDDS למתן תרופה ליפופילית, רוסובסטטין. אף מחקר קודם לא השתמש בשמן דגים כנשא כדי לגבש מערכות אספקת תרופות. נבחרו פרמטרים מתאימים של ניסוח ועיבוד, והאופטימיזציה בוצעה באמצעות תוכנת מומחה לעיצוב.
מחקר זה נועד לחקור את הפוטנציאל של שמן עשיר בחומצות שומן אומגה -3, כגון שמן דגים, שמן שומשום, שמן זית ושמן פשתן לפעול כנשאי תרופות. ננו-אמולסיפיקציה עצמית נבחרה כטכניקה מועדפת לייצור מערכת ההולכה החסרה מים, מה שהופך אותה ליציבה יותר ממערכות תחליב קלאסיות32. שמנים עשירים בחומצות ?…
The authors have nothing to disclose.
המחברים מודים למחלקה לרוקחות, אוניברסיטת Quaid-i-Azam, איסלמבאד, פקיסטן על מתן המתקנים הדרושים להשלמת מחקר זה.
Ammonium acetate | Sigma-Aldrich, Germany | A1542 | Analytical grade |
Capryol PGMC | Gattefossé, France | RT9P9S09QI | Analytical grade |
Design Expert Software | StatEase, United States | Version 12.0.3.0 | Analytical software (freely available for subscription) |
Dialysis tubing (12,000 Daltons MWCO) | Visking, UK | 12000.02.30 | Pure regenerated natural cellulose membranes with 12,000 Daltons MWCO |
Dissolution apparatus | Memmert, Germany | SV 1422 | USP type II dissolution apparatus |
Ethanol | Honeywell, Germany | 24194 | Analytical grade |
Fish oil | Wilshire Labs Pvt(Ltd), Pakistan | not applicable | Received as gift sample. |
Hydrochloric acid | BDH Laboratories Ltd, UK | BDH3036-54L | Analytical grade |
Methanol | Honeywell, Germany | 34966 | Analytical grade |
Refrigerator (Pharmaceutical) | Panasonic, Pakistan | MPR-161 DH-PE | Refrigerator for storage at 4 °C |
Rosuvastatin calcium | Searle Pharmaceuticals Pvt(Ltd) Pakistan | not applicable | Received as gift sample. |
Sodium Hydroxide | Honeywell, Germany | 38215 | Analytical grade |
Span 80 | BDH Laboratories Ltd, UK | MFCD00082107 | Analytical grade |
Triplot Software | MS Excel spreadsheet developed by Tod Thompson | Triplot Ver. 4.1.2 | Analytical software (freely available) |
Tween-80 | Sigma-Aldrich, Germany | P1754-500ML | Analytical grade |
UV-Vis spectrophotometer | Dynamica, UK | Halo DB-20 | Double beam spectrophotometer |
Water Bath | Memmert, Germany | WNB 7 | Water batch for heating up to 70 °C |