Chronisch schapenmodel van rechterventrikelfalen en functionele tricuspidalisregurgitatie
Summary
Rechterventrikelfalen en functionele tricuspidalisregurgitatie zijn geassocieerd met linkszijdige hartaandoeningen en pulmonale hypertensie, die aanzienlijk bijdragen aan morbiditeit en mortaliteit bij patiënten. Het opzetten van een chronisch schapenmodel om rechterventrikelfalen en functionele tricuspidalisregurgitatie te bestuderen, zal helpen bij het begrijpen van hun mechanismen, progressie en mogelijke behandelingen.
Abstract
De pathofysiologie van ernstige functionele tricuspidalisregurgitatie (FTR) geassocieerd met rechterventrikeldisfunctie is slecht begrepen, wat leidt tot suboptimale klinische resultaten. We wilden een chronisch schapenmodel van FTR en rechterhartfalen opzetten om de mechanismen van FTR te onderzoeken. Twintig volwassen mannelijke schapen (6-12 maanden oud, 62 ± 7 kg) ondergingen een linker thoracotomie en baseline echocardiografie. Een longslagaderband (PAB) werd geplaatst en rond de hoofdlongslagader (PA) geknoopt om ten minste de systolische pulmonale slagaderdruk (SPAP) te verdubbelen, waardoor overbelasting van de rechterventrikeldruk (RV) en tekenen van RV-dilatatie werden geïnduceerd. PAB verhoogde de SPAP acuut van 21 ± 2 mmHg naar 62 ± 2 mmHg. De dieren werden gedurende 8 weken gevolgd, symptomen van hartfalen werden behandeld met diuretica en surveillance-echocardiografie werd gebruikt om te beoordelen op pleurale en abdominale vochtverzameling. Drie dieren stierven tijdens de follow-upperiode als gevolg van een beroerte, bloeding en acuut hartfalen. Na 2 maanden werden een mediane sternotomie en epicardiale echocardiografie uitgevoerd. Van de overlevende 17 dieren ontwikkelden 3 milde tricuspidalisregurgitatie, 3 ontwikkelden matige tricuspidalisregurgitatie en 11 ontwikkelden ernstige tricuspidalisregurgitatie. Acht weken pulmonale arteriebanding resulteerden in een stabiel chronisch schapenmodel van rechterventrikeldisfunctie en significante FTR. Dit grote dierenplatform kan worden gebruikt om de structurele en moleculaire basis van RV-falen en functionele tricuspidalisregurgitatie verder te onderzoeken.
Introduction
Rechterventrikelfalen (RVF) wordt erkend als een belangrijke factor die bijdraagt aan de morbiditeit en mortaliteit van hartpatiënten. De meest voorkomende oorzaken van RVF zijn linkszijdige hartaandoeningen en pulmonale hypertensie1. Tijdens de progressie van RVF kan functionele tricuspidalisregurgitatie (FTR) optreden als gevolg van rechterventrikeldisfunctie (RV), ringvormige dilatatie en subvalvulaire remodellering. Matige tot ernstige FTR is een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit2,3, en naar schatting is 80%-90% van de gevallen van tricuspidalisregurgitatie functioneel van aard4. FTR zelf kan nadelige ventriculaire remodellering bevorderen door nabelasting of preloadte beïnvloeden 5. De tricuspidalisklep is historisch beschouwd als de vergeten klep6, en er werd aangenomen dat de behandeling van linkszijdige hartaandoeningen de bijbehorende RV-pathologie en FTR7 zou oplossen. Recente gegevens hebben aangetoond dat dit een foutieve strategie is en de huidige klinische richtlijnen pleiten voor een veel agressievere benadering van FTR4. De pathofysiologie van ernstige FTR geassocieerd met rechterventrikeldisfunctie is echter nog steeds slecht begrepen, wat leidt tot suboptimale klinische resultaten8. De momenteel beschikbare grote diermodellen van RVF zijn gebaseerd op druk, volume of gemengde overbelasting. We hebben eerder een groot diermodel van RVF en TR beschreven, maar alleen in een acute setting9.
De huidige studie richt zich op een chronisch schapenmodel van pulmonale arteriebanding (PAB) om RV-afterload (drukoverbelasting) te verhogen en RV-disfunctie en FTR te induceren. Het afterloadmodel is betrouwbaar en reproduceerbaar in vergelijking met pulmonale hypertensiemodellen, waarin veranderingen in microvasculatuur minder voorspelbaar en waarschijnlijkerzijn 10. Het doel van de studie was om een chronisch groot diermodel van RVF en FTR te ontwikkelen dat rv-drukoverbelasting het meest nauwkeurig zou nabootsen bij patiënten met linkszijdige hartaandoeningen en pulmonale hypertensie. De vaststelling van een dergelijk model zou diepgaande studies mogelijk maken naar de pathofysiologie van de ventriculaire en valvulaire remodellering geassocieerd met RV-disfunctie en tricuspidalisinsufficiëntie. Het schapenmodel werd gekozen op basis van ons eerdere werk aan de mitralisklep en de gepubliceerde literatuur die de anatomische en fysiologische overeenkomsten tussen menselijke en schapenharten ondersteunt11,12,13.
Voor deze studie ondergingen 20 volwassen schapen (62 ± 7 kg) een linker thoracotomie en hoofdlongslagaderbanding (PAB) om ten minste de systolische pulmonale slagaderdruk (SPAP) te verdubbelen, waardoor RV-drukoverbelasting werd geïnduceerd. De dieren werden gedurende 8 weken gevolgd en de symptomen van hartfalen werden behandeld met diuretica wanneer dit klinisch duidelijk was. Surveillance echocardiografie werd periodiek uitgevoerd om de RV-functie en valvulaire competentie te beoordelen. Na de voltooiing van het experimentele protocol voor modelontwikkeling (8 weken), werden de dieren teruggebracht naar de operatiekamer voor mediane sternotomie en de implantatie van sonomicometriekristallen op de epicardiale en intra-cardiale structuren. Deze procedure werd uitgevoerd met behulp van cardiopulmonale bypass met het kloppende hart en met bicavale controle. Er waren geen problemen bij het spenen van de dieren van de cardiopulmonale bypass of het verkrijgen van de sonomimetriegegevens in een stabiele steady-state hemodynamische omgeving zonder de noodzaak van inotropen voor ondersteuning van het rechterhart. We verwachten in de nabije toekomst tricuspidalisring annuloplastiek en andere rechterhartprocedures uit te voeren met behulp van een rechter thoracotomiebenadering in zowel terminale als overlevingsexperimenten. De huidige ervaring doet ons geloven dat het mogelijk zal zijn om de dieren zonder problemen uit de cardiopulmonale bypass te spenen en dat overleving op lange termijn haalbaar is. Als zodanig geloven we dat het model de uitvoering van klinisch relevante cardiale procedures mogelijk zal maken. Hieronder vindt u een beschrijving van de stappen (perioperatief en operatief) die zijn uitgevoerd voor het uitvoeren van het experimentele protocol voor schapen.
Protocol
Representative Results
Discussion
In dit model resulteerde 8 weken longslagaderbanding in een stabiel chronisch schapenmodel van rechterventrikeldisfunctie en, in de meeste gevallen, significante FTR. De sterke punten van het gepresenteerde chronische PAB-model zijn de precieze aanpassing van de nabelasting tijdens de procedure, hoewel de invloed ervan op RV-responsen kan verschillen. Het model is geschikt voor het evalueren van verschillende gradaties van RV-falen of FTR, waarbij de ernst wordt gemoduleerd door de mate van longslagadervernauwing. Bovend…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Het onderzoek werd gefinancierd met een interne subsidie van het Meijer Hart- en Vaatinstituut van Spectrum Health.
Materials
| Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2 | Drager | 4116091-001 | |
| angiocatheter | BD | BD382268 | 14GAx8.25cm |
| BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution | |||
| Blade #11 | Bard-Parker | 371111 | |
| Buprenorphine | HIKMA | ||
| cefazolin 1.0g | Hikma | 0143-9924-90 | |
| Diprivan 200mg/20ml | 63323-0269-29 | FRESENIUS KABI | |
| Electrosurgical generator Valleylab Force FX | Valleylab | CF5L44233A | |
| Gentamicin Sulfate 40 mg / mL | Fresenius | 406365 | |
| i-Stat Blood analyzer MN 300 | Abbott | ||
| Lidocaine HCl 1% | Pfizer | 243243 | |
| Open ligating clip appliers Horizon Medium | Teleflex | 237061 | |
| PERMAHAND Silk Suture | PERMA HAND | SA 63H | |
| Pinnacle Introducer sheath | Terrumo | RSS102 | sheath length 10cm |
| Prolene 3-0 | ETHICON | 8684H | |
| Titanium Clips Medium | Teleflex | 2200 | |
| Umbilical tape | Ethicon | EFA 1165 | |
| VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1 | ETHICON | J 880T | |
| Vicryl 2-0 | ETHICON | J269H |
References
- Haddad, F., Hunt, S. A., Rosenthal, D. N., Murphy, D. J. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional Assessment of the right ventricle. Circulation. 117 (11), 1436-1448 (2008).
- Taramasso, M., et al. The growing clinical importance of secondary tricuspid regurgitation. Journal of the American College of Cardiology. 59 (8), 703-710 (2012).
- Mangieri, A., et al. Mechanism and implications of the tricuspid regurgitation: From the pathophysiology to the current and future therapeutic options. Circulation: Cardiovascular Interventions. 10 (7), 005043 (2017).
- Otto, C. M., et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 143 (5), 35-71 (2021).
- Vonk-Noordegraaf, A., et al. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology. Journal of the American College of Cardiology. 62, 22-33 (2013).
- Yoganathan, A., et al. Tricuspid valve diseases: Interventions on the forgotten heart valve. Journal of Cardiac Surgery. 36 (1), 219-228 (2021).
- Vachiéry, J. L., et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. Journal of the American College of Cardiology. 62, 100-108 (2013).
- Chin, K. M., Coghlan, G. Characterizing the right ventricle: Advancing our knowledge. American Journal of Cardiology. 110, 3-8 (2012).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of acute right ventricular failure with functional tricuspid regurgitation. International Journal of Cardiology. 264, 124-129 (2018).
- Borgdorff, M. A., Dickinson, M. G., Berger, R. M., Bartelds, B. Right ventricular failure due to chronic pressure load: What have we learned in animal models since the NIH working group statement. Heart Failure Review. 20 (4), 475-491 (2015).
- Andersen, A., et al. Animal models of right heart failure. Cardiovascular Diagnosis and Therapy. 10 (5), 1561-1579 (2020).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: A critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Miyagi, C., et al. Large animal models of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Failure Review. 27 (2), 595-608 (2022).
- Sato, H., et al. Large animal model of chronic pulmonary hypertension. American Society for Artificial Internal Organs Journal. 54 (4), 396-400 (2008).
- Bogaard, H. J., et al. Chronic pulmonary artery pressure elevation is insufficient to explain right heart failure. Circulation. 120 (20), 1951-1960 (2009).
- Xie, X. J., et al. Tricuspid leaflet resection in an open beating heart for the creation of a canine tricuspid regurgitation model. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 22 (2), 149-154 (2016).
- Hoppe, H., et al. Percutaneous technique for creation of tricuspid regurgitation in an ovine model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 18, 133-136 (2007).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of functional tricuspid regurgitation in pacing induced end-stage heart failure. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 24 (6), 905-910 (2017).
- Ukita, R., et al. A large animal model for pulmonary hypertension and right ventricular failure: Left pulmonary artery ligation and progressive main pulmonary artery banding in sheep. Journal of Visualized Experiments. (173), e62694 (2021).
- Dufva, M. J., et al. Pulmonary arterial banding in mice may be a suitable model for studies on ventricular mechanics in pediatric pulmonary arterial hypertension. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 23 (1), 66 (2021).
- Verbelen, T., et al. Mechanical support of the pressure overloaded right ventricle: An acute feasibility study comparing low and high flow support. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (4), 615-624 (2015).
