Introduction
先天性免疫は、生物の広い範囲の感染および疾患に対する防御の即時の最初のラインを提供します。それは脅威を排除するための一次免疫応答を開始するだけでなく、それはまた、病原体特異的に二次免疫応答を行い、適応免疫を活性化し、教育において重要な役割を果たしています。炎症は順番に感染部位に他の免疫細胞を誘引する能力を持っていると、このような赤み、腫れ、痛み、機能の喪失、および発熱などの炎症の基本的兆候を誘導するサイトカインおよびケモカインの過多によって画策されました。期間や炎症の強さは、いくつかの要因に依存するが、炎症を解決し、恒常性を回復することは慢性炎症性疾患の発症を回避するための重要なステップです。神経科学および免疫学の分野における最近の進歩はINFLを制御するために巨大な治療的可能性を持つ特定の神経機構を解明してきました中枢神経系における及び末梢の両方でammation。これらのメカニズムのいずれかはまた、自律神経系4、5により駆動される炎症性の反射として知られているコリン作動性抗炎症経路（CAP）、です。
現在、炎症性メディエーターは、感覚神経を活性化し、中枢神経系に炎症の状態に関するシグナルを送ることを考えています。反射反応は、その後、遠心性迷走神経を介して活性化されます。 CAPの解剖学的詳細について鋭意研究がそれぞれ二つの神経、迷走神経および脾臓神経、6からなる副交感神経、交感神経モデルを明らかにしました。 CAPにおいて、活性化されたコリン作動性遠心性迷走神経は、まだ探求される機構によってアドレナリン脾臓神経の活性化をもたらす、セリアック病、腸間膜神経節で終わります。このようにして活性化脾臓神経は、内側にはよく知られています白色パルプ、マージナルゾーン、および脾臓の赤脾髄、CAP 7,8の主及び必須の器官における免疫細胞に近接しvate。脾臓神経終末からのノルエピネフリン（NE）は、脾臓Tリンパ球上に発現される、対応するβ2アドレナリン受容体に結合します。これは、今度は、それによりサイトカイン産生および炎症2を限定マクロファージ上のα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nACh）を、活性化コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）媒介性アセチルコリン（ACH）放出を誘導します。したがって、神経系は、末梢組織に炎症を調節すると、局所免疫恒常性を復元することが可能であることが明らかです。
経路の名前が示すように、AChのシステムでは、この神経免疫調節経路の機能に中心的な重要性です。興味深いことに、メカニズムは、の活性化に関与しますCAPは、周囲の中枢神経系で異なるように見えます。脾臓中のニコチン性受容体（α7nAChR）の重要性は以前9が実証されてきたが、ムスカリン受容体（のmAChR）は経路10、11の中心活性のために必須です。致死マウス内毒素血症時より最近、中枢作用性M1ムスカリン性アゴニストの末梢投与が有意に抑制血清および脾臓腫瘍壊死因子α（TNFα）、12シグナリング無傷の迷走神経及び脾臓神経を必要なアクション。我々はまた、プロスタグランジンE 2（PGE 2）を欠損したマウスは、迷走神経刺激に応答し、血清および脾臓3におけるサイトカインのLPS誘導性の解放をダウンレギュレートしませんでしたができなかったことが最近示されています。したがって、CAPは、メインアセチルコリンpathw以外のシステムにより調節されるかもしれませんAY。
迷走神経は、理由は体内での放浪もちろん、肝臓、肺、脾臓、腎臓、および腸13を含む主要臓器を支配などの名前が挙がっています。この大規模な神経支配と迷走神経の非常に強力な免疫抑制効果を考慮すると、CAPの治療可能性は、炎症状態の広い範囲をカバーできます。迷走神経は、体に加えない薬剤と、電気的に（または機械的に）活性化され、電圧および周波数の制御と、従来の治療法とは逆であってもよいです。試験は、慢性炎症14を治療する際のVNSの臨床的意義をテストするために、例えば、リウマチ患者では、現在進行中です。要するに、炎症の神経免疫通信および調節は、従来の治療に対する可能な代替治療を提供しており、現在調査中です。そのため、迷走神経の分析stimulation個の異なる神経支配器官における効果が、慢性炎症の動物モデルでの潜在的な治療行為のも特徴づけは、間違いなく洞察を与え、新しい潜在的な治療標的のために望んでいるだろう。
トレイシーと同僚4によって開発されたオリジナルの方法論が原因（LPSの致死量によって）炎症反応の過剰刺激とCAPの活性化と読み出しの間にあまりにも短い時間帯に研究の私たちのフィールドに置き換えることができませんでした。本論文では、我々は、元のプロトコルに対する変更を提示サイトカインレベル上の2つの異なる方法を比較し、標的臓器（脾臓）に新しい反対観察を強調表示します。
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Protocol
全ての動物実験は、カロリンスカ研究所、ストックホルムで地元の倫理委員会によって承認された動物の管理と使用のためのガイドラインに従って行いました。地元の倫理委員会は、動物のケアに関する欧州連合指令に従っています。
注：元のプロトコルからの主な変更点は、手術後の回復時間（1時間対 6時間）であり、LPSのレベルを（15ミリグラム/ kgの対 2mg / kgの）を注入しました。それ以外の場合は、手術自体に関連するさまざまな設定が変更されていません。
1.刺激のための材料を準備
- コンピュータ及び刺激電極（ 図1A）に連結されたデータ収集システムをオン。
- アクノリッジプログラムを入力します。
- 1×PBS中5mg / mlの濃度のLPSのストック溶液を調製し、アリコートにし、-20℃で保管します。実験の日に、アリコートを解凍し、ADEを準備重量に応じて、動物に約100μLを注入するために、LPSのquateサンプル（0.5 mg / mlと）。
2.麻酔のための動物の準備
- C57BL / 6マウスを使用してください。 、12時間の明/暗サイクルで気候制御された条件下でそれらを維持し、それらを標準的なげっ歯類固形飼料を供給し、それらに水を自由に与えます。
- 実験の日に、周りに25グラムの重量を量るマウスに手術を行います。
注：炎症反応が誘導されると、動物での臨床反応の定期検診や観察を行うことが特に重要です。動物の条件は倫理的な基準を満たしていない場合はCO 2吸入による早期の安楽死が必要とされています。 - 麻酔マシンを設定します。
- チューブが正しく接続されており、どのような方法で破損していないことを確認します。換気が正常に動作していることを確認してください。イソフルランボトルにキーフィルタを接続し、VAPOを埋めますイソフルランの十分な量とrizer。
- ガス供給（空気や酸素）を開き、ボトルは、実験のために十分なガスが含まれていることを確認してください。 3ウェイコネクタは、誘導室やマスクにイソフルランの流れを送信することができます。
- 誘導室に、三方コネクタを回します。ホームケージから1匹のマウスを選択し、チャンバー内に動物を挿入します。 1.0 L /分の酸素と1.0 L /分の空気を流量調整器を調整します。 5％ - 4にイソフルラン濃度を調整します。
- 麻酔の所望のレベルに達したときに、麻酔の所望のレベルに達したとき、手術領域を剃るマスクにチャンバーから動物を移動させます。マスクの流れに、三方コネクタを回します。 0.25リットル/分の酸素および0.25リットル/分の空気を流量調整器を調整します。
- 2.5％ - 1.5イソフルラン濃度を調整します。外科procedurを開始する前に、反射制御および呼吸数によって麻酔のレベルをチェックしてください電子。
- 粘着テープを使用した作業台にマウスの足を固定してください。動物の鼻はまだ慎重にマスク内に配置されていることを確認してください。
迷走神経の3手術と刺激
- 70％エタノールで手術領域を消毒します。
- メスを使用して、慎重に首（約1〜1.5センチの切開部）のレベルで皮膚を切開。
注意：プロトコルでは、手術の手順は、偽手術動物のためにここで終了。確かに、それだけで金属製の工具で神経に触れることは、すでにある程度までそれを刺激することが示されています。したがって、LPSの少量を使用した場合、より正確な手術コントロール動物を取得するには、この段階で手術を停止します。 - 顕微鏡（12.5Xの目的）の助けを借りて、解剖ピンセットを用いて頸動脈から左迷走神経を分離します。まず皮膚や脂肪の層を除去することにより、胸鎖乳突筋を見つけて、それを撤回神経と動脈の両方の後ろに鉗子を置くため。
注：神経および動脈が互いに密接に付着される次のステップは、非常に厄介です。したがって、血管を切断して、動物を殺すことは非常に簡単です。しかし、神経と動脈の間で非常に慎重にピンセットを置くことによって、彼らは最終的に分離し、神経を単離することが可能です。 - 迷走神経の下電極（ 図1B）を置きます。針電極はかなり長いので、神経が刺激中に、わずかに移動しても、それは常に、電極と接触することになります。
- （サイトカインレベルに対する読み出しのために、 すなわち、ダウンレギュレーションの効果を測定するために）注射器の助けを借りて、LPSの腹腔内（ip）注射（2mg / kgの）を実行します。
- 刺激を開始する前に、5分待ってください。
- アクノリッジプログラムのスタートボタンを押して5 V及び1Hzで5分間、迷走神経を刺激します。
- 再電極を移動させ、手術用縫合糸を用いて動物の創傷を縫合。
- 治癒を向上させ、感染から保護するために傷口にはありませんスティングバリアフィルム（NSBF）をスプレーしてください。
動物の4.回復
- 手術後、目覚めと回復のために戻ってそのホームケージに動物を移動します。体温を維持するために、赤外光の下では、完全な意識が回復されるまで、動物を監視するようにしてください。
- 動物は、分析のために犠牲にする前に6時間、そのケージに回復しましょう。
注意：迷走神経刺激の効果は非常に高速であり、また、（48時間まで）持続長いことが示されているので、回復時間は、研究のニーズに応じて、実験者によって設定することができます。
さらなる分析のための5サクリファイス
- CO 2投与装置にリンクされているケージに動物を置きます。
- 5上のデバイスを設定します。CO 2吸入の-minサイクル。
- 安楽死が行われると、関心のある器官を収集し、直接、さらなる分析（ 例えば、マウスTH1 / TH2 9プレックスアッセイを用いて脾臓抽出物中のサイトカインレベルの測定）のためにドライアイス上でそれらを凍結3。
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Representative Results
手術後の経過時間を増加し、LPSの投与量を減少した後、TNFαおよびインターロイキン-1β（IL-1β）のレベル
先に示したように、元のプロトコルを使用して、VNSは、TNFαのレベルおよびIL-1β（360.0±40.21 PG / MGに（39.7±10.8 PG / VNSのMg、P <0.001対SHAMで169.3±24.9 PG / mg）を減少しました腹腔内LPS注射（15ミリグラム/ kg）を（ 図2A）後の脾臓におけるVNSにおける191.7±27.2 PG / mgで、P <0.01）に対するSHAM。 6時間に1から、分析のために時間を変えて15 2 / kgでのLPSの投与量を減少した後、我々は、TNFαに対するVNSの効果を観察した（13.67±1.81で8.82±1.20 PG / mgの対SHAMに/ mgのPG VNS、P <0.05）、IL-1βは影響されなかった（368.62±35.65 304.99±43.54 PG / mgの対SHAMにおけるPG / MG）（ 図2B）。任意のLPS INJなしection（ すなわち、生理食塩水）、差はVNS（ 図2C）の後に検出することができませんでした。
異なる条件を使用VNS後の脾臓におけるケラチノサイト走化性/ヒト成長調節性癌遺伝子（KC / GRO）のレベル
元のプロトコルでは、我々はKC / GROが強くVNS（ 図3A）（VNSにおける416.4±29.7 PG / mgで、P <0.001対SHAMで597.4±17.8 PG / MG）によってダウンレギュレートされることを示しました。 VNSは、例えば、TNFαに依然として強力であるLPSの6時間の時点及び2mg / kgのを使用して、変更は、SHAMとVNS動物（ 図3B）との間で観察されませんでした。何LPSが6時間の時点のために注入されなかった場合しかし、我々は、VNSを以下KC / GROの強いアップレギュレーションを観察した（141.22±10.56 PG / VNSのMg、P <0.001対SHAMに/ mgで59.37±4.29 PG ）（ 図3C）。予想通り、ほとんどの他のサイトカイン（TNFα、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、およびIFNγ）は、非常に低いレベル（検出可能な場合）であって、差はSHAMとの間に見られませんでしたそして、VNS刺激による動物。
図1： 迷走神経刺激を実行するために必要な材料の写真。 A）I）コンピュータ、II）データ収集システム、およびiii）刺激電極装置。 B）迷走神経の下に配置される電極のクローズアップ。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図2：脾臓EにおけるTNFαおよびIL-1βのレベルSHAMとVNS処理された動物のxtracts。 ）2mg / kgのLPSの腹腔内注射後15ミリグラム/ kgのLPS、B）6時間の回復の腹腔内注射後A）1時間の回復、及びC：動物は、以下の条件に従って、SHAMまたはVNS手術が施されますLPS注射なしで6時間の回復。レベルは、炎症性サイトカインでコーティングしたプレート上で測定し、組織のPG /ミリグラムとして表されます。データは平均±SEMとして表されています。アスタリスクは、VNSとSHAMマウスとの間の統計的差異（各群においてN = 8）を示します。スチューデントのt検定* pを<0.05; ** P <0.01; *** P <0.001。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図3：Sp の中KC / GROのレベルSHAMとVNS処理された未処理マウスのLEEN抽出。 ）2mg / kgのLPSの腹腔内注射後15ミリグラム/ kgのLPS、B）6時間の回復の腹腔内注射後A）1時間の回復、及びC：動物は、以下の条件に従って、SHAMまたはVNS手術が施されますLPS注射なしで6時間の回復。レベルは、炎症性サイトカインでコーティングしたプレート上で測定し、組織のPG /ミリグラムとして表されます。データは平均±SEMとして表されています。アスタリスクは、VNSとSHAMマウスとの間の統計的差異（各群においてN = 8）を示します。スチューデントのt検定*** P <0.001。
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Discussion
2000年代初頭におけるその発見以来、CAPのメカニズムは、徹底的に研究されてきました。私たちは今、ダウンレギュ炎症性メディエーター2に経路の良い写真を持って、特に、標的臓器、脾臓、非常に効率的なチームとしてNE、メモリーT細胞、のAch、およびマクロファージの仕事。また、最近明らかにCAP 3の活性化後の脾臓におけるACh放出のための必須の成分である、特に、PGE 2、マウスにおける機能的なプロスタグランジンシステムの重要性に関するデータを発表しています。
迷走神経刺激として知られている実験的な技術は、簡単に実験室で行うことができますが、いくつかの重要なプロトコルは、動物や手術の手順について観察する必要があります。私たちは中に電荷を構築しないようにするためには、「電荷平衡」刺激することになっている正弦波刺激信号を、使用します（単相性刺激ではなく）、それを破壊する可能性が神経。神経を刺激しながら、それだけで迷走神経切断実験と、他の目的のために行うことができる遠心性信号から、求心性を分離することはできません。実験に使用期間や頻度は、例えば、炎症チャレンジ後のサイトカイン放出に影響を与えることが知られているが、心拍数に影響を与えたり、健常対照者の明らかな副作用を与えないだろう。
まず第一に、実験者は常に取り扱い、手術、および動物の回復は、動物のケアのための倫理規則に従って行われなければならないことを心に留めておく必要があります。他の点は、手術を練習することは非常に重要であるということです。迷走神経を分離すること、血管損傷が発生した場合、動物のために致命的なことができ困難な工程です。これは、動物が長期間にわたって麻酔をする必要がないことを意味し、20分 - 経験により、手術は15以内に行うことができます回復に役立ちます。
議論はまた、良好な偽手術動物の選択に関して上昇させることができます。私たちのプロトコルでは、我々は唯一の迷走神経の下に電極を配置することなく、首のレベルで手術を受けた動物を使用していました。このオプションを選択した理由は、（以前に観察されたように）ちょうど神経の下に電極を配置すること、機械的に炎症の非常に低いレベルで発生する可能性のメカニズムをマスキングするリスクを作成、ある程度の19を神経を刺激することでした。 LPSの非常に高用量を使用している場合は、最高の偽手術コントロールは、おそらく偽手術の効果は、サイトカインのバーストに明白な電気刺激の効果を妨げたりマスクしないと同じように、神経の下に電極を配置することです。
私たちは、研究の私たちのフィールド内で発生したさまざまな問題に合わせて現在のプロトコルを開発しました。前報で述べたように、私たちは、CAPにおけるプロスタグランジンシステムの関与の可能性を見ました。酵素代謝のために、我々は、元のプロトコルの1時間の回復時間は我々の実験に合っていないだろうと思いました。したがって、我々は6時間に手術後の経過時間を延長しました。そうすることで、我々はまた、倫理的な基準を満たすために、LPSの投与量をダウン滴定する必要がありました。私たちは、私たちは、この目的のために十分に長いと思った遅延を6時間の回復時間を選びました。我々はまた、0 / kgのダウンを15mg / kgの（元のプロトコル）からのLPSを滴定しました。 2mg / kgで、我々は、サイトカイン上のVNSの最後の効果（ 図2）、低用量で消失効果を見ました。
脾臓におけるVNSの主な効果は知られており、特徴記憶T細胞の活性化により、その後、減少可能マクロファージ細胞サイトカインは、我々はまた、VNS直接メディエーターの放出を（誘導すると思われることがここで示されているがそれはまだどのセル、necessitatiから不明です炎症への一次応答から他の細胞型を採用するために）さらなる研究をngの。 VNSは強く、強い炎症誘発た（15mg / kgのLPS; すなわち、オリジナルのプロトコル）の後KC / GRO減実際、それは炎症の非存在下におけるKC / GROの非常に速い放出を活性化させます。ケモカインKC / GRO、強い走化性特性を有するIL-8関連タンパク質は、白血球の開発において重要な役割（ 例えば、成熟および活性化駆動）、トラフィッキング（ 例えば、引力及び好中球の動員を）、そしてする15の機能を有することが知られています。例えば、好中球は、自然免疫系の食システムの重要なメンバーです。彼らは、侵入する病原体に対する宿主防御の第一線として働き、彼らはまた、炎症誘発性傷害16の重要なメディエーターです。興味深いことに、プロトコルを改善するために私たちの試みで、私たちはその後、DIRECを強調し、この観察に出くわしました迷走神経機能における脾臓中の他の細胞型のトンの関与。
フィールドのすべての先駆的な仕事は、脾臓、CAPの標的臓器に焦点を当て、および敗血症または末梢全身性炎症に応答して、経路の免疫調節効果にしています。重要なのは、この作品は、この論文で提示された1つとして、迷走神経の急性刺激を用いて行きました。これは、（手術後24〜48時間の最大値）は、特定の器官の分子分析のために、または炎症の慢性動物モデルを含む機能的研究に見られる短期的効果を用いることができます。
しかし、迷走神経の徘徊コースはまた、CAPが異なる神経支配臓器13を伴う慢性炎症性疾患を治療するための重要な用途のものであってもよいことを意味しています。この文脈の中で最も研究さ器官の一つは、クローン病が含まれる炎症性腸疾患（IBD）、に焦点を当てて、腸であります ＃39;病および潰瘍性大腸炎だけでなく、術後誘発性イレウス17。また、肝臓、腎臓、および肺を含む多くの他の炎症性疾患におけるCAP調節の重要性は、調査18の下にもあります。迷走神経活性化の長期的効果はもちろんのみインビボで移植された電極を用いて行うことができ、反復刺激を必要とするようにもかかわらず、現在のプロトコルは、この文脈で使用することができませんでした。この目的のために、動物は刺激カフ電極は迷走神経20の周りに配置されている手術を受けるべきです。後者の技術は、はるかに頻繁にヒトでのサイズ以上の動物で記述されていることに注意することも重要です。迷走神経の非侵襲的および経皮的刺激が内毒素血症のマウスモデルにおける免疫抑制効果が認められたとして、迷走神経を刺激する別の方法は、機械的ですREF "> 21。しかし、この技術の主な関心事は、結果の再現だろうと迷走神経は、動物モデルの長期評価で、同じように刺激されることを確実にする方法。デバイスは、人間のために開発されてきましたこのようなうまく被験者21によって許容される電気パルスを、提供するトランス耳介VNS刺激またはトランス子宮頸VNS刺激、など。彼らは、てんかんや偏頭痛の治療に主に使用されており、今後の通院につながる有望な結果を示していますそして外因性治療。
特に理由は、体内の迷走神経の広範な神経支配、要約すると、CAPの規制は、潜在的な将来の治療標的につながる可能性があり、興味深い分子メカニズムの性質を見つけることを期待して炎症性疾患の広い範囲で検討されます。ここでは、迷走神経を刺激する急性の方法を提示しました。に限らにはCAPの研究を可能にflammatory応答（酵素代謝は、例えば、場所を取ることが可能）VNSと分析の間に長い時間範囲と組み合わせる中等度の炎症性刺激に感謝を。
迷走神経刺激効果の根底にある分子機構、ならびに炎症性疾患の治療におけるその効率的な使用を理解すること、特に臨床的観点から、非常に重要です。確かに、方法論の利点は広範です。非常に高速な神経シグナルの性質のために、それが迅速かつ効果的です。サイトカインレベルに対する観察可能な効果は、例えば、1時間未満で起こります。 4、また、機械的な非侵襲的、および神経の経皮的刺激は、将来の通院と簡単に投与療法のための希望を与えて、使用することができます。最後に、定期的な治療に反して、迷走神経刺激は、内因性経路を使用しています。したがって、すべての薬物療法とは異なり、新しい薬が中に導入されませんボディに、それによって、任意の潜在的な副作用を回避することができます。
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Disclosures
著者らは、開示することは何もありません。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Computer | Toshiba | - | Any computer is actually compatible |
| MP-150 data acquisition system | Biopac Systems | MP150WSW | |
| Acknowledge software | Biopac Systems | ||
| Mice C57Bl/6 | Charles River | ||
| Anesthetic machine | Simtec Engineering | ||
| Medical oxygen bottle | AGA | 107563 | |
| Medical air bottle | AGA | 108639 | |
| Vetflurane (1,000 mg/g) | Virbac | 137317 | |
| LPS | Sigma-Aldrich | L2630 | |
| Saline | Merck Millipore | 1024060080 | |
| PBS 10x | Sigma-Aldrich | P5493 | Diluted 10 times for used concentration |
| Syringe (1 ml) | BD Plastipak | 303172 | |
| Needles 23 G | KD-FINE | 900284 | 0.6 x 30 mm (blue) |
| Microdissecting forceps (curved) | Sigma-Aldrich | F4142 | |
| Dissecting scissors | Sigma-Aldrich | Z265969 | |
| Surgical suture 4-0 | Ethicon | G667G | |
| Euthanasia unit | Euthanex Smartbox | EA-32000 | |
| Cavilon No Sting Barrier Film | 3M Health Care | 3346N | |
| TH1/TH2 9-Plex assay, ultrasensitive kit | MesoScale Discovery | K15013C-1 | |
| Stimulating electrode device | Biopac Systems | STIMSOC | |
| Aesculap Isis shaver | Agnthos | GT420 | |
| R70 | Rodent diet from Lantmannen, Stockholm, Sweden |
References
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