استخدام نموذج مورين للإجهاد النفسي والاجتماعي في الحمل كنموذج ذو صلة بالترجمة للاضطرابات النفسية لدى الأمهات والرضع
Summary
يستخدم نموذج الإجهاد النفسي والاجتماعي المزمن (CGS) الضغوطات ذات الصلة سريريا أثناء الحمل في الفئران لنمذجة الاضطرابات النفسية للأمهات والرضع. هنا، نحن نقدم إجراء خطوة بخطوة لتطبيق نموذج CGS والتقييمات المصب للتحقق من صحة هذا النموذج.
Abstract
وتعتبر فترة ما حول الولادة فترة حساسة حيث يمكن أن يؤدي التعرض السلبي للأمهات إلى عواقب سلبية طويلة الأجل على كل من الأم والنسل، بما في ذلك تطور الاضطرابات العصبية النفسية. وقد درست على نطاق واسع عوامل الخطر المرتبطة بظهور خلل التنظيم العاطفي في الدياد الأمومي الرضيع. وقد برز باستمرار التعرض للإجهاد النفسي والاجتماعي أثناء الحمل كواحد من أقوى التوقعات. وقد تم إنشاء نماذج القوارض عدة لاستكشاف هذا الارتباط; ومع ذلك ، تعتمد هذه النماذج على استخدام الضغوطات الجسدية أو عدد محدود من الضغوطات النفسية والاجتماعية المقدمة بطريقة متكررة ، والتي لا تلتقط بدقة نوع وكثافة وتواتر الضغوطات التي تعاني منها النساء. للتغلب على هذه القيود، تم إنشاء نموذج الإجهاد النفسي والاجتماعي المزمن (CGS) الذي يستخدم الإهانات النفسية والاجتماعية المختلفة من كثافة مختلفة قدمت بطريقة لا يمكن التنبؤ بها. تصف المخطوطة نموذج CGS الجديد هذا حيث تتعرض الفئران الحامل، من اليوم الحملي 6.5 إلى 17.5، لضغوطات مختلفة خلال النهار والليل. تتراوح الضغوطات النهارية، وهما في اليوم يفصل بينهما فاصل 2 ساعة، من التعرض للأجسام الغريبة أو رائحة المفترس إلى التغيرات المتكررة في الفراش، وإزالة الفراش، وإمالة القفص. وتشمل الضغوطات بين عشية وضحاها التعرض المستمر للضوء، وتغيير الاصحاب قفص، أو التبول الفراش. لقد أظهرنا سابقا أن التعرض ل CGS يؤدي إلى تطور الغدد الصماء العصبية الأمومية والتشوهات السلوكية ، بما في ذلك زيادة التفاعل الإجهادي ، وظهور أنماط رعاية الأمهات المجزأة ، والهدونية ، والسلوكيات المتعلقة بالقلق ، والسمات الأساسية للنساء اللواتي يعانين من اضطرابات المزاج والقلق في الفترة المحيطة بالولادة. هذا النموذج CGS، لذلك، يصبح أداة فريدة من نوعها التي يمكن استخدامها لتوضيح العيوب الجزيئية الكامنة وراء خلل التنظيم العاطفي الأم، فضلا عن آليات عبر المشيمة التي تؤثر على النمو العصبي الجنيني ويؤدي إلى عواقب سلوكية سلبية على المدى الطويل في النسل.
Introduction
ولا تزال الآليات الكامنة وراء زيادة التعرض للاضطرابات العصبية النفسية لدى الأمهات والرضع بعد التعرض السلبي للأمهات في فترة ما حول الولادة غير معروفة إلى حد كبير. تحدث تغييرات فسيولوجية كبيرة للأم أثناء الحمل والانتقال إلى فترة ما بعد الولادة ، بما في ذلك العديد من التعديلات العصبية الصماوية التي يفترض أنها حاسمة ليس فقط للتنمية العصبية للنسل السليم ولكن أيضا للحفاظ على الصحة العقلية للأمهات1،2. على مستوى محور الغدة النخامية الأمومية (HPA) ، لوحظت التكيفات في كل من المستويات الإيقاعية والفعلية لإطلاق الجلوكوكورتيكويد ، بما في ذلك إيقاع أكثر تسطيحا لنشاط محور HPA النهاري واستجابة محور HPA المثبطة للضغوطالحادة 3و4و5. وبالنظر إلى أن يتم الإبلاغ عن تعزيز نشاط محور HPA في مجموعة فرعية من النساء مع خلل التنظيم العاطفي بعد الولادة، بما في ذلك زيادة مستويات الجلوكوكورتيكويدات المتداولة وتثبيط ردود الفعلالسلبية 6،7،8 ، والتعرض للضغوطات التي تؤدي إلىزيادةالتفاعل الإجهاد بعد الولادة ومنع التكيفات محور HPA الأم ويعتقد أن تزيد من التعرض للاضطرابات العصبية النفسية.
لتوضيح آثار الإجهاد على الخلل العاطفي في الأمهات والرضع ، تم إنشاء العديد من نماذج القوارض من الإجهاد في فترة ما حول الولادة. وتتميز غالبية هذه النماذج من خلال تطبيق الضغوطات الجسدية التي تؤدي إلى تحديات الهوستاتيكي والتعديلات في الحالة الفسيولوجية السد9، مثل الإجهاد ضبط النفس المزمن10 والإجهاد السباحة خلال الحمل11، أو التعرض للصدمة بعد الولادة12. على الرغم من أن هذه النماذج قد ثبت أن يؤدي إلى ظهور السلوكيات الاكتئابية مثل ما بعد الولادة والتعديلات في رعاية الأم10،11،12، فقد كانت محدودة بسبب عدم قدرتها على التقاط بدقة الطبيعة النفسية والاجتماعية للضغوطات التي تعاني منها عادة الأمهات البشريات. هذا يصبح مهما بشكل خاص عند محاولة الكشف عن عواقب الغدد الصماء العصبية للإجهاد المزمن في فترة ما حول الولادة ، بالنظر إلى أن معالجة أنواع مختلفة من الضغوطات يعتقد أن بوساطة شبكات عصبية مختلفة تنسق تنشيط محور HPA9.
ومن أجل التغلب على هذا القيد، صممت عدة مجموعات نماذج للإجهاد تستخدم الإهانات النفسية والاجتماعية أو مزيج من الضغوطات الجسدية والنفسية والاجتماعية. وقد تمكن نموذج فصل الأم، حيث يتم فصل السدود عن صغارها لعدة ساعات يوميا خلالفترةما بعد الولادة13 و14،ونموذج الإجهاد الاجتماعي المزمن، حيث تتعرض السدود لدخيل ذكر في وجود القمامة15،16، من إعادة إنتاج ظهور تشوهات في رعاية الأمهات والأنماط الظاهرية الشبيهة بالاكتئاب المرتبطة بنماذج الإجهاد البدني. وقد كشف نموذج الإجهاد المزمن فائق السرعة، حيث تتعرض الفئران الحامل لمجموعة متنوعة من الإهانات النفسية والاجتماعية، بما في ذلك إمالة القفص والإضاءة بين عشية وضحاها، فضلا عن الإهانات الفسيولوجية الكبيرة، مثل الإجهاد ضبط النفس وتقييد الغذاء، التعرض لطبيعة مختلطة من الضغوطات يؤدي إلى تشوهات في سلوك الأم، بما في ذلك ضعف في العدوان الأم، وكذلك dysregulation في النشاط circadian من محور HPA17،18. واتساقا مع هذه النتائج، يؤدي إجهاد ضبط النفس بالتناوب ونموذج الاكتظاظ أثناء الحمل إلى ارتفاعات في مستويات الكورتيكوستيرون الأمومي بعد الولادة وكذلك التعديلات في رعاية الأمهات، على الرغم من عدم ملاحظة أي اختلافات في إعادة نشاط محور HPA بعد التعرض للإهانات الحادة الجديدة1.
التوسع في هذا العمل ، وتوليد نموذج الإجهاد الحملي الذي يستخدم الشتائم النفسية والاجتماعية المتعددة المقدمة بطريقة لا يمكن التنبؤ بها ويقلل من استخدام الضغوط الفسيولوجية. وقد أظهرت الدراسات سابقا هذا النموذج الإجهاد النفسي والاجتماعي المزمن (CGS) النتائج في تطوير ضعف محور HPA الأم, بما في ذلك تعزيز التفاعل الإجهاد في الفترة المبكرة بعد الولادة19. وترتبط هذه التغيرات مع تشوهات في سلوك الأم، بما في ذلك التعديلات في نوعية الرعاية الأمومية التي يتلقاها الجراء، وظهور السلوكيات anhedonic والقلق مثل19،ملامح تتفق مع اضطرابات المزاج والقلق في الفترة المحيطة بالولادة20،21. وعلاوة على ذلك، يقلل زيادة وزن النسل خلال فترة ما بعد الولادة بعد التعرض داخل الرحم ل CGS19،مما يشير إلى أن CGS قد يكون لها آثار برمجة سلبية مستمرة في الأجيال القادمة.
كان الهدف في تطوير نموذج CGS هو الاستفادة في المقام الأول من الضغوطات ذات الصلة سريريا ، والتي تلتقط بدقة نوع وكثافة وتواتر الإهانات المرتبطة في كثير من الأحيان بخلل تنظيم الغدد الصماء العصبية وتطور اضطرابات المزاج والقلق في الفترة المحيطة بالولادة. هنا، تقدم الدراسة بروتوكولا مفصلا لكيفية إخضاع الفئران الإناث الحوامل ل CGS، فضلا عن التقييمات المصب التي يمكن استخدامها لاختبار صحة النموذج.
Protocol
Representative Results
Discussion
تعريض الفئران الحامل لاضطرابات CGS وظيفة الغدد الصماء العصبية الأمومية بعد الولادة، بما في ذلك استجابة محور HPA لضغوط جديدة، ويرتبط مع مختلف التشوهات السلوكية ذات الصلة بمزاج الفترة المحيطة بالولادة واضطرابات القلق. وبالنظر إلى أن النموذج يستخدم استخدام عامل خطر بيئي، فمن المتوقع أن يكون ?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
يرغب المؤلفون في الاعتراف بالدعم المقدم من المعهد الوطني للعلوم الطبية العامة T32 GM063483-14 والمنحة ومؤسسة سينسيناتي لأبحاث الأطفال. بالنسبة للبيانات التي تم اقتباسها من Zoubovsky et al., 2019، يمكن العثور على الترخيص الإبداعي المشترك في الموقع التالي: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Materials
| Animal lancet | Braintree Scientific Inc. | GR4MM | |
| Blunt end probe | Fine Science Tools | 10088-15 | Used to check for copulatory plugs |
| Bottles for SPT | Braintree Scientific Inc. | WTRBTL S-BL | 100 mL glass water bottle with stopper and sipper ball point tube, graduted by 1 mL. |
| Conical tubes (50 mL) | Corning Inc. | 352098 | Used for restraining mice to measure HPA axis response to acute stress. Make sure conical tube has small opening at the end for ventilation. |
| Legos | Amazon | – | |
| Marbles | Amazon | – | |
| Mouse Corticosterone ELISA kit | Biovendor | RTC002R | |
| Mouse EZM | TSE Systems | – | |
| Reciprocal laboratory shaker | Labnet international | S2030-RC-B | |
| Serum separator tubes | Becton Dickinson | 365967 | |
| Static cage- bottom | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | RC71D-PC | |
| Static cage – filtered ventilated tops | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | FT71H-PC |
Riferimenti
- Hillerer, K. M., Reber, S. O., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. Exposure to chronic pregnancy stress reverses peripartum-associated adaptations: implications for postpartum anxiety and mood disorders. Endocrinology. 152 (10), 3930-3940 (2011).
- Hillerer, K. M., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. From stress to postpartum mood and anxiety disorders: how chronic peripartum stress can impair maternal adaptations. Neuroendocrinology. 95 (1), 22-38 (2018).
- Altemus, M., Deuster, P. A., Galliven, E., Carter, C. S., Gold, P. W. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (10), 2954-2959 (1995).
- Slattery, D. A., Neumann, I. D. No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness of the maternal brain. The Journal of Physiology. 586 (2), 377-385 (2008).
- Hasiec, M., Misztal, T. Adaptive modifications of maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity during lactation and salsolinol as a new player in this phenomenon. International Journal of Endocrinology. 10 (2), 1-11 (2018).
- Bloch, M., et al. Cortisol response to ovine corticotropin-releasing hormone in a model of pregnancy and parturition in euthymic women with and without a history of postpartum depression. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2), 695-699 (2005).
- Jolley, S. N., Elmore, S., Barnard, K. E., Carr, D. B. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in postpartum depression. Biological Research for Nursing. 8 (3), 210-222 (2007).
- Nierop, A., Bratsikas, A., Zimmermann, R., Ehlert, U. Are stress-induced cortisol changes during pregnancy associated with postpartum depressive symptoms. Psychosomatic Medicine. 68 (6), 931-937 (2006).
- Ulrich-Lai, Y. M., Herman, J. P. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nature Reviews Neuroscience. 10 (6), 397-409 (2009).
- Smith, J. W., Seckl, J. R., Evans, A. T., Costall, B., Smythe, J. W. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29 (2), 227-244 (2004).
- Leuner, B., Fredericks, P. J., Nealer, C., Albin-Brooks, C. Chronic gestational stress leads to depressive-like behavior and compromises medial prefrontal cortex structure and function during the postpartum period. PLOS One. 9 (3), 89912 (2014).
- Kurata, A., Morinobu, S., Fuchikami, M., Yamamoto, S., Yamawaki, S. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring. Hormones and Behavior. 56 (1), 112-120 (2009).
- Boccia, M. L., Pedersen, C. A. Brief vs. long maternal separations in infancy: Contrasting relationships with adult maternal behavior and lactation levels of aggression and anxiety. Psychoneuroendocrinology. 26 (7), 657-672 (2001).
- Boccia, M. L., et al. Repeated long separations from pups produce depression-like behavior in rat mothers. Psychoneuroendocrinology. 32 (1), 65-71 (2007).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14 (6), 677-684 (2011).
- Carini, L. M., Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Using chronic social stress to model postpartum depression in lactating rodents. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (76), e50324 (2013).
- Pardon, M., Gérardin, P., Joubert, C., Pérez-Diaz, F., Cohen-Salmon, C. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47 (10), 858-863 (2000).
- Misdrahi, D., Pardon, M. C., Pérez-Diaz, F., Hanoun, N., Cohen-Salmon, C. Prepartum chronic ultramild stress increases corticosterone and estradiol levels in gestating mice: Implications for postpartum depressive disorders. Psychiatry Research. 137 (12), 123-130 (2005).
- Zoubovsky, S. P., et al. Chronic psychosocial stress during pregnancy affects maternal behavior and neuroendocrine function and modulates hypothalamic CRH and nuclear steroid receptor expression. Translational Psychiatry. 10 (6), 1-13 (2020).
- Yim, I. S., et al. Biological and psychosocial predictors of postpartum depression: systematic review and call for integration. Annual Review of Clinical Psychology. 11, 99-137 (2015).
- Slomian, J., Honvo, G., Emonts, P., Reginster, J. Y., Bruyere, O. Consequences of maternal postpartum depression: a systematic review of maternal and infant outcomes. Women’s Health. 15, 1-55 (2019).
- Chow, K. H., Yan, Z., Wu, W. L. Induction of maternal immune activation in mice at mid-gestation stage with viral mimic poly(I:C). Journal of Visualized Experiments: JoVE. (109), e53643 (2016).
- Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
- Burstein, O., Doron, R. The unpredictable chronic mild stress protocol for inducing anhedonia in mice. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (140), e58184 (2018).
- Zheng, H. T., et al. The detrimental effects of stress-induced glucocorticoid exposure on mouse uterine receptivity and decidualization. FASEB Journal: Official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 34 (11), 14200-14216 (2020).
- Mueller, B. R., Bale, T. L. Sex-specific programming of offspring emotionality after stress early in pregnancy. Journal of Neuroscience. 28 (36), 9055-9065 (2008).
- Bale, T. L. The placenta and neurodevelopment: sex differences in prenatal vulnerability. Dialogues in Clinical Neuroscience. 18 (4), 459-464 (2016).
- Herman, J. P., Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Frontiers in Endocrinology. 7, 137-147 (2016).
- Byers, S. L., Wiles, M. V., Dunn, S. L., Taft, R. A. Mouse estrous cycle identification tool and images. PLOS One. 7 (4), 35538 (2012).
- Pallares, P., Gonzalez-Bulnes, A. Use of ultrasound imaging for early diagnosis of pregnancy and determination of litter size in the mouse. Laboratory Animals. 43 (1), 91-95 (2009).
- Froberg-Fejko, K., Lecker, J. Using environmental enrichment and nutritional supplementation to improve breeding success in rodents. Lab Animal (NY). 45 (1), 406-407 (2016).
- Perani, C. V., Neumann, I. D., Reber, S. O., Slattery, D. A. High-fat diet prevents adaptive peripartum-associated adrenal gland plasticity and anxiolysis. Scientific Reports. 5, 14821-14831 (2015).
- Nugent, B. M., Bale, T. L. The omniscient placenta: metabolic and epigenetic regulation of fetal programming. Frontiers in Neuroendocrinology. 39, 28-37 (2015).
