母親と乳児の精神疾患に対する翻訳的に関連するパラダイムとしての妊娠における心理社会的ストレスのマウスモデルの使用
Summary
慢性心理社会的ストレス(CGS)パラダイムは、母親と乳児の精神疾患をモデル化するために、マウスで妊娠中に臨床的に関連するストレータを採用しています。ここでは、このモデルを検証するためにCGSパラダイムとダウンストリーム評価を適用するステップバイステップの手順を提供します。
Abstract
分娩期は、母親の暴露が神経精神疾患の発症を含む母親と子孫の両方に長期的な悪影響を及ぼす可能性のある敏感な期間と考えられている。母子ダイアドにおける情動性調節不整合の出現に関連する危険因子が広範囲に研究されている。妊娠中の心理社会的ストレスへの暴露は、一貫して最も強い予測変数の一つとして浮上している。この関連付けを探索するために、いくつかのげっ歯類モデルが作成されました。しかし、これらのモデルは、女性が経験するストレッサーの種類、強度、頻度を正確に捉えていない、繰り返しの方法で提示される物理的ストレッサーまたは限られた数の心理社会的ストレッサーの使用に依存しています。これらの限界を克服するために、予測不可能な方法で提示された異なる強度の様々な心理社会的侮辱を採用する慢性心理社会的ストレス(CGS)パラダイムが生成されました。この原稿は、妊娠6.5日目から17.5日目までの妊娠中の雌マウスが日中および一晩で様々なストレッサーにさらされるこの新しいCGSパラダイムを記述しています。日のストレッサーは、2時間の休憩で区切られた1日あたり2つ、異物や捕食者の臭いへの暴露から寝具の頻繁な変化、寝具の除去、およびケージの傾きまで多岐にわたります。夜間ストリッサーには、連続光暴露、ケージメイトの変化、または濡れた寝具が含まれます。我々は以前、CGSへの暴露は、ストレス反応性の増加、断片化した母親のケアパターンの出現、アンヘドニア、および不安関連行動、周産期気分および不安障害に苦しむ女性のコア機能を含む母親の神経内分泌および行動異常の発症を引き起こすことを示した。したがって、このCGSモデルは、母体の情動調節不整合の根底にある分子欠陥を解明するユニークなツールとなり、胎児の神経発達に影響を与え、子孫に長期的な行動に悪影響をもたらす胎盤間メカニズムを解明することができます。
Introduction
分娩期の母親の悪影響を受けた母親および乳児の神経精神疾患に対する感受性の増加の根底にあるメカニズムはほとんど知られていない。実質的な母親の生理学的変化は、妊娠中および産後期への移行中に起こり、健康な子孫の神経発達のためだけでなく、母親の精神的健康を維持するためにも重要であると仮定されるいくつかの神経内分泌適応を含む1、2。母体視床下部下垂体副腎(HPA)軸のレベルでは、日周HPA軸活性のより平坦なリズムおよび急性ストレッサー3、4、5に対するHPA軸応答を減衰させることを含む、グルココルチコイド放出の概日およびストレス誘発レベルの両方での適応が観察される。HPA軸活性の増強は、循環性グルココルチコイドのレベルの増加を含む、産後の摂動性調節不変性の女性のサブセットで報告され、負のフィードバックを阻害した6、7、8を考えると、産後ストレス反応性の増加をもたらし、母親のHPA軸適応を防ぐストレッサーへの暴露は、神経精神障害に対する感受性を高めると考えられている。
母親および乳児の情動調節不整合に対するストレスの影響を解明するために、分隔期のストレスの幾つかのげっ歯類モデルが生成された。これらのモデルの大部分は、ダム生理学的状態9における恒常的な課題および変化をもたらす物理的ストレッサーの適用によって特徴付けられるが、例えば、妊娠11、または産後ショック暴露12の間に慢性的な拘束ストレス10および水泳ストレスのような。これらのパラダイムは、母体ケア10、11、12における産後うつ病のような行動や変化の出現をもたらすことが示されているが、人間の母親が一般的に経験するストリスターの心理社会的性質を正確に捉えることができないという制限がある。これは、経期における慢性ストレスの神経内分泌の結果を明らかにしようとする際に特に重要となり、異なるタイプのストレッサーの処理がHPA軸活性化9を調整するニューラルネットワークの変化によって媒介されると考えられることを考えると。
この制限を克服するために、いくつかのグループは、心理社会的侮辱または身体的および心理社会的ストリッサーの組み合わせを採用したストレスパラダイムを設計している。産後13日、14日に1日に数時間ダムが子犬から分離される母親分離モデルと、15,16のごみの存在下でダムが男性の侵入者にさらされる慢性社会的ストレスモデルは、身体的ストレスの妄想に関連する母親のケアとうつ病のような表現型の異常の出現を再現することができました。妊娠中の雌マウスがケージチルトや夜間照明を含む様々な心理社会的侮辱にさらされる慢性超軽度ストレスパラダイム、拘束ストレスや食物制限などの実質的な生理学的侮辱は、母親の攻撃性の障害を含む母親の行動の異常をもたらすストレッサーの混合性質への暴露をさらに明らかにしました。 HPA軸17,18の概日活動における調節不整レーションと同様に。これらの結果と一致して、妊娠中の交互拘束応力および過密モデルは、産後母体概日コルチコステロンレベルの上昇および母親のケアにおける変化をもたらすが、新しい急性侮辱への産後暴露後のHPA軸再活動では違いは認められない。
この研究の拡大は、予測不可能な方法で提示された複数の心理社会的侮辱を採用し、生理学的ストレッサーの使用を最小限に抑える妊娠ストレスパラダイムを生成する。研究は、以前にこの慢性心理社会的ストレスパラダイム(CGS)が母体HPA軸機能障害の発症をもたらし、産後初期期19におけるストレス反応性の亢進を含む結果を示している。これらの変化は、子犬が受ける母親のケアの質の変化、およびアンヘドニックおよび不安様行動19の出現を含む母親の行動における異常と関連しており、周産期気分および不安障害20,21と一致する特徴である。さらに、子孫の体重増加は、CGS19への子宮内暴露後の出生後の期間に減少し、CGSが将来の世代で持続的な陰性プログラミング効果を有する可能性があることを示唆している。
CGSパラダイムの開発における目標は、主に臨床的に関連するストレッサーを利用し、神経内分泌調節障害および周産期気分および不安障害の発症にしばしば関連する侮辱の種類、強度、頻度を正確に捉えるものであった。ここでは、この研究は、妊娠中の雌マウスをCGSに服従させる方法の詳細なプロトコルと、モデルの有効性をテストするために使用できる下流評価を提供する。
Protocol
Representative Results
Discussion
妊娠中のマウスを新しいストレッサーに対するHPA軸応答を含む産後の母親の神経内分泌機能をCGS摂動に曝露し、周産期気分および不安障害に関連する様々な行動異常に関連している。このモデルが環境危険因子の利用を採用していることを考えると、遺伝モデル22で他の方法で観察されるよりも高い形素変異が予想される。しかし、結果を混乱させる可能性のある変数を最?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
著者らは、国立一般医学研究所T32 GM063483-14助成金とシンシナティ小児研究財団からの支援を認めたい。2019年、ズーボフスキーらから適応したデータについては、クリエイティブ・コモン・ライセンスは、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
Materials
| Animal lancet | Braintree Scientific Inc. | GR4MM | |
| Blunt end probe | Fine Science Tools | 10088-15 | Used to check for copulatory plugs |
| Bottles for SPT | Braintree Scientific Inc. | WTRBTL S-BL | 100 mL glass water bottle with stopper and sipper ball point tube, graduted by 1 mL. |
| Conical tubes (50 mL) | Corning Inc. | 352098 | Used for restraining mice to measure HPA axis response to acute stress. Make sure conical tube has small opening at the end for ventilation. |
| Legos | Amazon | – | |
| Marbles | Amazon | – | |
| Mouse Corticosterone ELISA kit | Biovendor | RTC002R | |
| Mouse EZM | TSE Systems | – | |
| Reciprocal laboratory shaker | Labnet international | S2030-RC-B | |
| Serum separator tubes | Becton Dickinson | 365967 | |
| Static cage- bottom | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | RC71D-PC | |
| Static cage – filtered ventilated tops | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | FT71H-PC |
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