Brug af en Murine Model af psykosocial stress under graviditet som et translationelt relevant paradigme for psykiatriske lidelser hos mødre og spædbørn
Summary
Den kroniske psykosociale stress (CGS) paradigme beskæftiger klinisk relevante stressfaktorer under graviditet hos mus til model psykiatriske lidelser hos mødre og spædbørn. Her tilbyder vi en trinvis procedure for anvendelse af CGS-paradigme- og downstream-vurderingerne for at validere denne model.
Abstract
Peripartumperioden betragtes som en følsom periode, hvor negative modereksponeringer kan resultere i langsigtede negative konsekvenser for både mor og afkom, herunder udvikling af neuropsykiatriske lidelser. Risikofaktorer i forbindelse med fremkomsten af affektiv dysregulering i maternel-spædbarn dyad er blevet grundigt undersøgt. Eksponering for psykosocial stress under graviditet har konsekvent vist sig som en af de stærkeste prædiktorer. Flere gnavermodeller er blevet oprettet for at udforske denne forening; Disse modeller er imidlertid afhængige af brugen af fysiske stressorer eller et begrænset antal psykosociale stressorer, der præsenteres på en gentagen måde, som ikke nøjagtigt fanger typen, intensiteten og hyppigheden af stressorer, der opleves af kvinder. For at overvinde disse begrænsninger blev der genereret et kronisk psykosocialt stressparadigme (CGS), der anvender forskellige psykosociale fornærmelser af forskellig intensitet præsenteret på en uforudsigelig måde. Manuskriptet beskriver denne roman CGS paradigme, hvor gravide kvindelige mus, fra svangerskabsdag 6,5 til 17,5, udsættes for forskellige stressfaktorer i løbet af dagen og natten over. Dag stressorer, to om dagen adskilt af en 2 timers pause, spænder fra eksponering for fremmedlegemer eller rovdyr lugt til hyppige ændringer i strøelse, fjernelse af sengetøj, og bur vippe. Natten stressfaktorer omfatter kontinuerlig lyseksponering, skiftende bur kammerater, eller betting strøelse. Vi har tidligere vist, at eksponering for CGS resulterer i udviklingen af moderens neuroendokrine og adfærdsmæssige abnormiteter, herunder øget stressreaktivitet, fremkomsten af fragmenterede moderplejemønstre, anhedonia og angstrelateret adfærd, kernefunktioner hos kvinder, der lider af perinatal stemning og angstlidelser. Denne CGS-model bliver derfor et unikt værktøj, der kan bruges til at belyse molekylære defekter, der ligger til grund for moderens affektive dysregulering, samt trans-placentale mekanismer, der påvirker fosterneuroudvikling og resulterer i negative langsigtede adfærdsmæssige konsekvenser hos afkom.
Introduction
De mekanismer, der ligger til grund for øget modtagelighed for neuropsykiatriske lidelser hos mødre og spædbørn efter negative mødreeksponeringer i peripartumperioden, er stort set ukendte. Væsentlige morlige fysiologiske ændringer opstår under graviditeten og overgangen til postpartumperioden, herunder flere neuroendokrine tilpasninger, der er hypoteser for at være kritiske ikke kun for sund afkom neuroudvikling, men også for at bevare moderens mentale sundhed1,2. På niveau med den maternel hypothalamic hypofyse binyre (HPA) akse observeres tilpasninger i både døgnrytmen og stressinducerede niveauer af glucocorticoidudslip, herunder en mere fladt rytme af døgnfarvet HPA-akseaktivitet og dæmpet HPA-akserespons på akutte stressorer3,4,5. I betragtning af at øget HPA-akseaktivitet rapporteres hos en delmængde af kvinder med postpartum-affektiv dysregulering, herunder øgede niveauer af cirkulerende glucocorticoider og hæmmet negativ feedback6,7,8,eksponering for stressorer, der resulterer i øget postpartum stressreaktivitet og forhindrer hpa-aksetilpasninger hos mødre, menes at øge modtageligheden for neuropsykiatriske lidelser.
For at belyse virkningerne af stress på affektiv dysregulering hos mødre og spædbørn er der genereret flere gnavermodeller af stress i peripartumperioden. Et flertal af disse modeller er kendetegnet ved anvendelse af fysiske stressorer, der resulterer i homeostatiske udfordringer og ændringer i dæmningens fysiologiske status9, såsom kronisk tilbageholdenhedsstress10 og svømmestress under svangerskab11eller postpartum chokeksponering12. Selv om disse paradigmer har vist sig at resultere i fremkomsten af postpartum depressive-lignende adfærd og ændringer i moderens pleje10,11,12, de har været begrænset af deres manglende evne til præcist at fange den psykosociale karakter af stressorer, der almindeligvis opleves af menneskelige mødre. Dette bliver især vigtigt, når man forsøger at afsløre de neuroendokrine konsekvenser af kronisk stress i peripartumperioden, da behandling af forskellige typer stressorer menes at være medieret af forskellige neurale netværk, der orkestrerer HPA-akseaktivering9.
For at overvinde denne begrænsning har flere grupper designet stressparadigmer, der anvender psykosociale fornærmelser eller en kombination af fysiske og psykosociale stressorer. Moderens separationsmodel, hvor dæmninger er adskilt fra hendes hvalpe i flere timer om dagen i postpartumperioden13,14, og den kroniske sociale stressmodel, hvor dæmningerne udsættes for en mandlig ubuden gæst i nærværelse af deres kuld15,16, har været i stand til at reproducere fremkomsten af abnormiteter i moderpleje og depressive-lignende fænotyper forbundet med fysiske stressparadigmer. Den kroniske ultramild stress paradigme, hvor gravide kvindelige mus er udsat for en række psykosociale fornærmelser, herunder bur tilt og natten belysning, samt betydelige fysiologiske fornærmelser, såsom tilbageholdenhed stress og fødevarebegrænsning, har yderligere afsløret eksponering for en blandet karakter af stressorer resulterer i abnormiteter i moderens adfærd, herunder svækkelser i moderens aggression, samt dysregulering i døgnrytmen aktivitet HPA akse17,18. I overensstemmelse med disse resultater resulterer en vekslende fastholdelsesstress og overbelægningsmodel under svangerskabet i stigninger i postpartum maternal circadian corticosterone niveauer samt ændringer i moderplejen, selv om der ikke observeres nogen forskelle i HPA-aksen reaktivitet efter postpartum eksponering for nye akutte fornærmelser1.
En udvidelse af dette arbejde, der genererer et svangerskabsmæssigt stressparadigme, der anvender flere psykosociale fornærmelser præsenteret på en uforudsigelig måde og minimerer brugen af fysiologiske stressorer. Undersøgelser har tidligere vist, at dette kroniske psykosociale stressparadigme (CGS) resulterer i udviklingen af moderens HPA-akse dysfunktion, herunder øget stressreaktivitet i den tidlige postpartumperiode19. Disse ændringer er forbundet med abnormiteter i moderens adfærd, herunder ændringer i kvaliteten af moderpleje modtaget af hvalpe, og fremkomsten af anhedoniske og angstlignende adfærd19, funktioner i overensstemmelse med perinatal stemning og angstlidelser20,21. Desuden afkom vægtøgning reducerer i løbet af postnatal periode efter in-utero eksponering for CGS19, tyder CGS kan have vedvarende negative programmering virkninger i fremtidige generationer.
Målet med at udvikle CGS paradigme var primært at udnytte klinisk relevante stressfaktorer, som præcist fange den type, intensitet og hyppighed af fornærmelser ofte forbundet med neuroendokrine dysregulering og udvikling af perinatal stemning og angstlidelser. Her giver undersøgelsen en detaljeret protokol over, hvordan gravide hunmus udsættes for CGS, samt downstream-vurderinger, der kan bruges til at teste modellens gyldighed.
Protocol
Representative Results
Discussion
Udsætter de gravide mus for CGS forstyrrer postpartum moderens neuroendokrine funktion, herunder HPA akse reaktion på nye stressorer, og er forbundet med forskellige adfærdsmæssige abnormiteter er relevante for perinatal stemning og angstlidelser. Da modellen anvender udnyttelse af en miljørisikofaktor , forventes der en højere fænotypisk variation end ellers observeret i genetiske modeller22. Ikke desto mindre kan resultater opnået fra anvendelsen af CGS paradigme være konsekvent på tv?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Forfatterne ønsker at anerkende støtte fra National Institute of General Medical Sciences T32 GM063483-14 tilskud og Cincinnati Children’s Research Foundation. For data tilpasset fra Zoubovsky et al., 2019, Creative Common License kan findes på følgende placering: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Materials
| Animal lancet | Braintree Scientific Inc. | GR4MM | |
| Blunt end probe | Fine Science Tools | 10088-15 | Used to check for copulatory plugs |
| Bottles for SPT | Braintree Scientific Inc. | WTRBTL S-BL | 100 mL glass water bottle with stopper and sipper ball point tube, graduted by 1 mL. |
| Conical tubes (50 mL) | Corning Inc. | 352098 | Used for restraining mice to measure HPA axis response to acute stress. Make sure conical tube has small opening at the end for ventilation. |
| Legos | Amazon | – | |
| Marbles | Amazon | – | |
| Mouse Corticosterone ELISA kit | Biovendor | RTC002R | |
| Mouse EZM | TSE Systems | – | |
| Reciprocal laboratory shaker | Labnet international | S2030-RC-B | |
| Serum separator tubes | Becton Dickinson | 365967 | |
| Static cage- bottom | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | RC71D-PC | |
| Static cage – filtered ventilated tops | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | FT71H-PC |
Riferimenti
- Hillerer, K. M., Reber, S. O., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. Exposure to chronic pregnancy stress reverses peripartum-associated adaptations: implications for postpartum anxiety and mood disorders. Endocrinology. 152 (10), 3930-3940 (2011).
- Hillerer, K. M., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. From stress to postpartum mood and anxiety disorders: how chronic peripartum stress can impair maternal adaptations. Neuroendocrinology. 95 (1), 22-38 (2018).
- Altemus, M., Deuster, P. A., Galliven, E., Carter, C. S., Gold, P. W. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (10), 2954-2959 (1995).
- Slattery, D. A., Neumann, I. D. No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness of the maternal brain. The Journal of Physiology. 586 (2), 377-385 (2008).
- Hasiec, M., Misztal, T. Adaptive modifications of maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity during lactation and salsolinol as a new player in this phenomenon. International Journal of Endocrinology. 10 (2), 1-11 (2018).
- Bloch, M., et al. Cortisol response to ovine corticotropin-releasing hormone in a model of pregnancy and parturition in euthymic women with and without a history of postpartum depression. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2), 695-699 (2005).
- Jolley, S. N., Elmore, S., Barnard, K. E., Carr, D. B. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in postpartum depression. Biological Research for Nursing. 8 (3), 210-222 (2007).
- Nierop, A., Bratsikas, A., Zimmermann, R., Ehlert, U. Are stress-induced cortisol changes during pregnancy associated with postpartum depressive symptoms. Psychosomatic Medicine. 68 (6), 931-937 (2006).
- Ulrich-Lai, Y. M., Herman, J. P. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nature Reviews Neuroscience. 10 (6), 397-409 (2009).
- Smith, J. W., Seckl, J. R., Evans, A. T., Costall, B., Smythe, J. W. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29 (2), 227-244 (2004).
- Leuner, B., Fredericks, P. J., Nealer, C., Albin-Brooks, C. Chronic gestational stress leads to depressive-like behavior and compromises medial prefrontal cortex structure and function during the postpartum period. PLOS One. 9 (3), 89912 (2014).
- Kurata, A., Morinobu, S., Fuchikami, M., Yamamoto, S., Yamawaki, S. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring. Hormones and Behavior. 56 (1), 112-120 (2009).
- Boccia, M. L., Pedersen, C. A. Brief vs. long maternal separations in infancy: Contrasting relationships with adult maternal behavior and lactation levels of aggression and anxiety. Psychoneuroendocrinology. 26 (7), 657-672 (2001).
- Boccia, M. L., et al. Repeated long separations from pups produce depression-like behavior in rat mothers. Psychoneuroendocrinology. 32 (1), 65-71 (2007).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14 (6), 677-684 (2011).
- Carini, L. M., Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Using chronic social stress to model postpartum depression in lactating rodents. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (76), e50324 (2013).
- Pardon, M., Gérardin, P., Joubert, C., Pérez-Diaz, F., Cohen-Salmon, C. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47 (10), 858-863 (2000).
- Misdrahi, D., Pardon, M. C., Pérez-Diaz, F., Hanoun, N., Cohen-Salmon, C. Prepartum chronic ultramild stress increases corticosterone and estradiol levels in gestating mice: Implications for postpartum depressive disorders. Psychiatry Research. 137 (12), 123-130 (2005).
- Zoubovsky, S. P., et al. Chronic psychosocial stress during pregnancy affects maternal behavior and neuroendocrine function and modulates hypothalamic CRH and nuclear steroid receptor expression. Translational Psychiatry. 10 (6), 1-13 (2020).
- Yim, I. S., et al. Biological and psychosocial predictors of postpartum depression: systematic review and call for integration. Annual Review of Clinical Psychology. 11, 99-137 (2015).
- Slomian, J., Honvo, G., Emonts, P., Reginster, J. Y., Bruyere, O. Consequences of maternal postpartum depression: a systematic review of maternal and infant outcomes. Women’s Health. 15, 1-55 (2019).
- Chow, K. H., Yan, Z., Wu, W. L. Induction of maternal immune activation in mice at mid-gestation stage with viral mimic poly(I:C). Journal of Visualized Experiments: JoVE. (109), e53643 (2016).
- Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
- Burstein, O., Doron, R. The unpredictable chronic mild stress protocol for inducing anhedonia in mice. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (140), e58184 (2018).
- Zheng, H. T., et al. The detrimental effects of stress-induced glucocorticoid exposure on mouse uterine receptivity and decidualization. FASEB Journal: Official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 34 (11), 14200-14216 (2020).
- Mueller, B. R., Bale, T. L. Sex-specific programming of offspring emotionality after stress early in pregnancy. Journal of Neuroscience. 28 (36), 9055-9065 (2008).
- Bale, T. L. The placenta and neurodevelopment: sex differences in prenatal vulnerability. Dialogues in Clinical Neuroscience. 18 (4), 459-464 (2016).
- Herman, J. P., Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Frontiers in Endocrinology. 7, 137-147 (2016).
- Byers, S. L., Wiles, M. V., Dunn, S. L., Taft, R. A. Mouse estrous cycle identification tool and images. PLOS One. 7 (4), 35538 (2012).
- Pallares, P., Gonzalez-Bulnes, A. Use of ultrasound imaging for early diagnosis of pregnancy and determination of litter size in the mouse. Laboratory Animals. 43 (1), 91-95 (2009).
- Froberg-Fejko, K., Lecker, J. Using environmental enrichment and nutritional supplementation to improve breeding success in rodents. Lab Animal (NY). 45 (1), 406-407 (2016).
- Perani, C. V., Neumann, I. D., Reber, S. O., Slattery, D. A. High-fat diet prevents adaptive peripartum-associated adrenal gland plasticity and anxiolysis. Scientific Reports. 5, 14821-14831 (2015).
- Nugent, B. M., Bale, T. L. The omniscient placenta: metabolic and epigenetic regulation of fetal programming. Frontiers in Neuroendocrinology. 39, 28-37 (2015).
