بناء جهاز استشعار قابل للزرع بالمنظار يعمل لاسلكيا لمراقبة الرقم الحموضة مع جهاز استقبال قائم على ثنائي الثنائي صفر التحيز
Summary
تقدم المخطوطة مستشعرا مصغرا لhh القابل للزرع مع إخراج لاسلكي مشروط ASK مع دائرة استقبال سلبية تماما استنادا إلى ثنائيات Schottky ذات التحيز الصفري. يمكن استخدام هذا الحل كأساس في تطوير أجهزة العلاج بالصدمات الكهربائية معايرتها في الجسم الحي ورصد الحموضة الإسعافية.
Abstract
رصد حموضة الإسعاف من الجزر المرضي هو فرصة لمراقبة العلاقة بين الأعراض والتعرض المريء إلى الجزر الحمضية أو غير الحمضية. تصف هذه الورقة طريقة لتطوير وتصنيع وزرع مستشعر PH مصغر مزود بتقنية اللاسلكية. تم تصميم جهاز الاستشعار ليتم زرعها بالمنظار مع مقطع واحد الهيموستاتيكي. كما يتم بناء واختبار جهاز استقبال سلبي بالكامل قائم على المستقيم يستند إلى صمام ثنائي Schottky صفر التحيز. ولبناء الجهاز، استخدمت لوحة دوائر مطبوعة من طبقتين ومكونات جاهزة. يتم استخدام وحدة تحكم مصغرة مع الأجهزة الطرفية التناظرية المتكاملة كواجهة أمامية تمثيلية لمستشعر الترانزستور (ISFET) الحساس للحقل الحساس لأيون وتوليد إشارة رقمية يتم إرسالها بشريحة إرسال مفتاح تحول السعة. يتم تشغيل الجهاز بواسطة خلية قلوية أساسية. يبلغ إجمالي حجم الجهاز القابل للزرع 0.6 سم3 ووزنه 1.2 جرام ، وتم التحقق من أدائه في نموذج الجسم الحي السابق (المريء والمعدة). بعد ذلك ، تم بناء جهاز استقبال سلبي صغير قائم على المستقيم يمكن دمجه بسهولة إما في جهاز استقبال خارجي أو المحفز العصبي القابل للزرع ، وثبت أنه يتلقى إشارة RF من الغرسة عندما يكون على مقربة (20 سم) منه. يوفر الحجم الصغير للمستشعر مراقبة مستمرة لhh مع الحد الأدنى من انسداد المريء. يمكن استخدام المستشعر في الممارسة السريرية الروتينية لرصد الحموضة المريسورة على مدار الساعة طوال 96 ساعة دون الحاجة إلى إدخال قسطرة أنفية. كما تتيح طبيعة “الطاقة الصفرية” لجهاز الاستقبال استخدام المستشعر للمعايرة التلقائية في الجسم الحي لأجهزة التحفيز العصبي العاصرة السفلية المصغرة. تمكن وحدة التحكم النشطة القائمة على أجهزة الاستشعار من تطوير خوارزميات متقدمة لتقليل الطاقة المستخدمة لتحقيق نتيجة سريرية مرغوبة. أحد الأمثلة على مثل هذه الخوارزمية سيكون نظام الحلقة المغلقة لعلاج التحفيز العصبي عند الطلب لمرض الجزر المعدي المريئي (GERD).
Introduction
يعرف توافق آراء مونتريال مرض الجزر المعدي المريئي (GERD) بأنه “حالة تتطور عند ارتجاع محتويات المعدة يسبب أعراضا و / أو مضاعفات غير سارة”. قد يكون مرتبطا بمضاعفات محددة أخرى مثل القيود المريءية أو المريء باريت أو سرطان الغدة المريء. ويصيب هذا الارتجاع نحو 20 في المائة من السكان البالغين، ولا سيما في البلدان ذات الوضع الاقتصادي المرتفع(1).
رصد درجة الحموضة الإسعافية من الجزر المرضي (وقت التعرض للحمض أكثر من 6٪) يسمح لنا بالتمييز بين الأعراض والحمضية أو غير الحمضية ارتجاع المعدة المريئي2،3. في المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج PPI (مثبط مضخة البروتون) ، يمكن أن يجيب رصد الرقم الهيدروجيني ما إذا كان ارتجاع المعدة والمريء المرضي ولماذا لا يستجيب المريض للعلاج القياسي لمؤشر أسعار المنتجين. وتقدم حاليا خيارات مختلفة لرصد الحموضة والمعاوقة. واحدة من أحدث الاحتمالات هي المراقبة اللاسلكية باستخدام الأجهزة القابلة للزرع4،5.
يرتبط GERD باضطراب العضلة العاصرة المريء السفلي (LES) ، حيث لا تكون الانقباضات الموضحة أثناء قياس بطانة المريء مرضية ولكنها تحتوي على انخفاض السعة في ارتجاع المريء على المدى الطويل. يتكون LES من العضلات الملساء ويحافظ على تقلصات منشط بسبب العوامل العضلية والعصبية. يرتاح بسبب تثبيط المبهم بوساطة تنطوي على أكسيد النيتريك باعتباره ناقل عصبي6.
وقد ثبت التحفيز الكهربائي مع اثنين من أزواج من الأقطاب الكهربائية لزيادة وقت الانكماش من ليه في نموذج الجزر ال كلاب7. لم يتأثر استرخاء LES بما في ذلك الضغط المتبقي أثناء البلع بالتحفيز منخفض التردد وعالي التردد. التحفيز عالي التردد هو خيار واضح لأنه يتطلب طاقة أقل ويطيل عمر البطارية.
على الرغم من أن العلاج بالهروستيف (ET) من العضلة العاصرة المريء السفلي هو مفهوم جديد نسبيا في علاج المرضى الذين يعانون من ارتجاع المريء ، فقد ثبت أن هذا العلاج آمن وفعال. وقد ثبت أن هذا الشكل من العلاج يوفر راحة كبيرة ودائمة من أعراض ارتجاع المريء مع القضاء على الحاجة إلى علاج مؤشر أسعار المنتجين والحد من التعرض لحمض المريء8,9,10.
جهاز استشعار رقم الحموضة الحالي للدولة من بين الفن لتشخيص GERD هو جهاز برافو11،12. في حجم يقدر ب 1.7 سم3، يمكن زرعها مباشرة في المريء مع أو بدون ردود فعل بالمنظار البصرية ويوفر 24 ساعة + رصد الرقم الحموضة في المريء.
وبالنظر إلى أن العلاج التحفيز الكهربائي هو واحد من البدائل الواعدة لعلاج GERD لا تستجيب للعلاج القياسي8،13، فمن المنطقي لتوفير البيانات من استشعار الحموضة إلى المحفز العصبي. تظهر الأبحاث الحديثة مسارا واضحا للتنمية المستقبلية في هذا المجال مما سيؤدي إلى أجهزة صلبة قابلة للزرع بشكل عام والتي ستقيم في موقع التحفيز العصبي14,15. لهذا الغرض، فإن ISFET (الترانزستور الحساس للأثر الميداني الأيوني) هو واحد من أفضل أنواع أجهزة الاستشعار بسبب طبيعته المصغرة، وإمكانية التكامل على رقاقة من القطب المرجعي (الذهب في هذه الحالة)، وحساسية عالية بما فيه الكفاية. على السيليكون، يشبه ISFET هيكل MOSFET القياسية (أكسيد المعادن أشباه الموصلات تأثير حقل الترانزستور). ومع ذلك، يتم استبدال البوابة، التي ترتبط عادة بمحطة كهربائية، بطبقة من المواد النشطة على اتصال مباشر مع البيئة المحيطة. في حالة ISFETs الحساسة لhh، تتشكل هذه الطبقة بواسطة نيتريد السيليكون (Si3N4)16.
العيب الرئيسي للأجهزة القابلة للزرع بالمنظار هو القيد المتأصل في حجم البطارية ، مما قد يؤدي إلى انخفاض عمر هذه الأجهزة أو تحفيز الشركات المصنعة لتطوير خوارزميات متقدمة من شأنها أن توفر التأثير المطلوب بتكلفة طاقة أقل. أحد الأمثلة على مثل هذه الخوارزمية سيكون نظام الحلقة المغلقة لعلاج التحفيز العصبي عند الطلب من GERD. على غرار عدادات الجلوكوز المستمر (CGM) + أنظمة مضخة الأنسولين17 ، فإن مثل هذا النظام سيستخدم مستشعر درجة الحموضة المريء أو مستشعر آخر للكشف عن الضغط الحالي للعصرة المريء السفلية جنبا إلى جنب مع وحدة التحفيز العصبي.
يمكن أن تكون الاستجابة للعلاج التحفيز العصبي ومتطلبات أنماط التحفيز العصبي فردية13. وبالتالي ، من المهم تطوير أجهزة استشعار مستقلة يمكن استخدامها إما لتشخيص وتوصيف الخلل الوظيفي أو المشاركة بنشاط في معايرة نظام التحفيز العصبي وفقا للمتطلبات الفردية للمرضى18. وينبغي أن تكون أجهزة الاستشعار هذه صغيرة قدر الإمكان لعدم التأثير على الوظائف العادية للجهاز.
تصف هذه المخطوطة طريقة لتصميم وتصنيع مستشعر درجة الحموضة القائم على ISFET مع جهاز إرسال مفتاح تحويل السعة (ASK) وجهاز استقبال صغير قائم على الارتداد السلبي للبصمة. استنادا إلى بنية بسيطة من الحل، يمكن تلقي البيانات الحموضة من قبل جهاز استقبال خارجي أو حتى neurostimulator زرع دون أي حجم كبير أو عقوبة السلطة. يتم اختيار تعديل ASK بسبب طبيعة المتلقي السلبي ، الذي هو قادر فقط على الكشف عن قوة إشارة RF المستلمة (غالبا ما تسمى “قوة الإشارة المستلمة”). الرسم التخطيطي، الذي هو جزء لا يتجزأ من المواد التكميلية، ويبين بناء الجهاز. وهو يعمل مباشرة من اثنين من بطاريات AG1 القلوية، والتي توفر الجهد بين 2.0-3.0 V (على أساس حالة الشحن). تعمل البطاريات على تشغيل وحدة التحكم الدقيقة الداخلية ، والتي تستخدم أجهزة ADC (المحول التناظري إلى الرقمي) ، DAC (المحول الرقمي إلى التناظري) ، ومضخم الصوت الداخلي ، وأجهزة FVR الطرفية (مرجع الجهد الثابت) لتحيز مستشعر الرقم القياسي ISFET. الناتجة “بوابة” الجهد (القطب المرجعي الذهب) يتناسب مع الرقم الهيدروجيني للبيئة المحيطة بها. يتم توفير تيار معرفات مستقر من قبل مقاوم استشعار R2 منخفض الجانب. يتصل مصدر مستشعر ISFET بالمدخلات غير المقلوبة للمضخم التشغيلي ، بينما يتم توصيل الإدخال المقلوب بجهد إخراج وحدة DAC المحددة ب 960 mV. يتم توصيل إخراج مكبر الصوت التشغيلي إلى دبوس استنزاف ISFET. هذا مكبر للصوت التشغيلي ينظم الجهد استنزاف بحيث الفرق الجهد على المقاوم R2 هو دائما 960 mV; وهكذا، فإن تيار التحيز المستمر من 29 ميكروA يتدفق من خلال ISFET (عندما تكون في التشغيل العادي). ثم يتم قياس الجهد بوابة مع ADC. ثم القوى المتحكم الدقيق على جهاز الإرسال RF عبر واحدة من GPIO (إدخال عام الغرض / الإخراج) دبابيس وينقل التسلسل. دائرة الإرسال RF ينطوي على الكريستال ومطابقة الشبكة التي تطابق الإخراج إلى 50 Ω المعاوقة.
للتجارب التي أظهرت هنا، استخدمنا معدة خنزير مع قسم طويل من المريء محمولة في نموذج بلاستيكي موحد. هذا هو نموذج شائع الاستخدام لممارسة التقنيات التنظيرية مثل ESD (تشريح تحت المنظار) POEM (استئصال المنظار عن طريق الفم) ، استئصال المخاطية بالمنظار (EMR) ، hemostasis ، الخ. فيما يتعلق بأقرب المعايير التشريحية الممكنة التي تقترب من الأعضاء البشرية ، استخدمنا معدة ومريء الخنازير التي تزن 40-50 كجم.
Protocol
Representative Results
Discussion
هذه الطريقة مناسبة للباحثين الذين يعملون على تطوير أجهزة طبية نشطة قابلة للزرع. وهو يتطلب مستوى من الكفاءة في تصنيع النماذج الإلكترونية مع مكونات جبل السطح. وتتعلق الخطوات الحاسمة في البروتوكول بتصنيع الإلكترونيات، ولا سيما ملء مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور، المعرضة لخطأ المشغل في ?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
يقر المؤلفون بامتنان بجامعة تشارلز (مشروع GA UK No 176119) لدعمها هذه الدراسة. تم دعم هذا العمل من قبل برنامج أبحاث جامعة تشارلز PROGRES Q 28 (علم الأورام).
Materials
| AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
| Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
| Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire – 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
| Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
| FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
| Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
| Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
| Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
| Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html – alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
| ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
| Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
| Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
| Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
| Printed circuit board – receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
| Printed circuit board – sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
| Receiver – 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
| Receiver – RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
| Receiver – SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Sensor – C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
| Sensor – C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
| Sensor – C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
| Sensor – C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
| Sensor – IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
| Sensor – IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
| Sensor – R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
| Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
| Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used – the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |
Riferimenti
- El-Serag, H. B., Sweet, S., Winchester, C. C., Dent, J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 63 (6), 871-880 (2014).
- Gyawali, C. P., et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 67 (7), 1351-1362 (2018).
- Cesario, S., et al. Diagnosis of GERD in typical and atypical manifestations. Acta Biomedica. 89 (5), 33-39 (2018).
- Sifrim, D., Gyawali, C. P. Prolonged wireless pH monitoring or 24-hour catheter-based pH impedance monitoring: Who, When, and Why. American Journal of Gastroenterology. 115 (8), 1150-1152 (2020).
- Chae, S., Richter, J. E. Wireless 24, 48, and 96 Hour or impedance or oropharyngeal prolonged pH monitoring: Which test, when, and why for GERD. Current Gastroenterology Reports. 20 (11), 52 (2018).
- Furness, J. B., Callaghan, B. P., Rivera, L. R., Cho, H. -. J. The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control. Adv Exp Med Biol. 817, 39-71 (2014).
- Sanmiguel, C. P., et al. Effect of electrical stimulation of the LES on LES pressure in a canine model. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 295 (2), 389-394 (2008).
- Rodríguez, L., et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD: final results of open-label prospective trial. Surgical Endoscopy. 27 (4), 1083-1092 (2013).
- Rinsma, N. F., Bouvy, N. D., Masclee, A. A. M., Conchillo, J. M. Electrical stimulation therapy for gastroesophageal reflux disease. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 20 (3), 287-293 (2014).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery. 157 (3), 556-567 (2015).
- Kwiatek, M. A., Pandolfino, J. E. The BravoTM pH capsule system. Digestive and Liver Disease. 40 (3), 156-160 (2008).
- Karamanolis, G., et al. Bravo 48-hour wireless pH monitoring in patients with non-cardiac chest pain. objective gastroesophageal reflux disease parameters predict the responses to proton pump inhibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 18 (2), 169-173 (2012).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery (United States). 157 (3), 556-567 (2015).
- Hajer, J., Novák, M., Rosina, J. Wirelessly powered endoscopically implantable devices into the submucosa as the possible treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology Research and Practice. 2019, 1-7 (2019).
- Deb, S., et al. Development of innovative techniques for the endoscopic implantation and securing of a novel, wireless, miniature gastrostimulator (with videos). Gastrointestinal Endoscopy. 76 (1), 179-184 (2012).
- Shin, P., Mikolajick, T., Ryssel, H. pH Sensing Properties of ISFETs with LPCVD Silicon Nitride Sensitive-Gate. The Journal of Electrical Engineering and Information Science. 2, 82-87 (1997).
- Benhamou, P. -. Y., et al. Closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes in real-life conditions: a 12-week multicentre, open-label randomised controlled crossover trial. The Lancet Digital Health. 1 (1), 17-25 (2019).
- Nikolic, M., et al. Tailored modern GERD therapy – steps towards the development of an aid to guide personalized anti-reflux surgery. Scientific Reports. 9 (1), 19174 (2019).
- Hajer, J., Novák, M. Autonomous and rechargeable microneurostimulator endoscopically implantable into the submucosa. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (139), e57268 (2018).
- Pavelka, M., Roth, J. Parietal Cells Of Stomach: Secretion Of Acid. Functional Ultrastructure. , 202-203 (2010).
- Jones, R. D., Neuman, M. R., Sanders, G., Cross, F. S. Miniature antimony pH electrodes for measuring gastroesophageal reflux. The Annals of Thoracic Surgery. 33 (5), 491-495 (1982).
- Waugh, R. W., Buted, R. R. The zero bias schottky diode detector at temperature extremes-problems and solutions. Proceedings of the WIRELESS Symposium. , 175-183 (1996).
- Soffer, E. Effect of electrical stimulation of the lower esophageal sphincter in gastroesophageal reflux disease patients refractory to proton pump inhibitors. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 7 (1), 145 (2016).
- . Microsemi ZL70323 MICS-band RF miniaturized standard implant module (MiniSIM) Available from: https://www.microsemi.com/document-portal/doc_download/135307-zl70323-datasheet (2015)
