Das Manuskript präsentiert einen implantierbaren Miniatur-pH-Sensor mit ASK-moduliertem Funkausgang zusammen mit einer vollständig passiven Empfängerschaltung, die auf Null-Bias-Schottky-Dioden basiert. Diese Lösung kann als Grundlage für die Entwicklung von in vivo kalibrierten Elektrostimulationstherapiegeräten und für die ambulante pH-Überwachung verwendet werden.
Die ambulante pH-Überwachung des pathologischen Refluxes ist eine Gelegenheit, den Zusammenhang zwischen Symptomen und exposition der Speiseröhre gegenüber saurem oder nicht saurem Refluxat zu beobachten. Dieser Artikel beschreibt eine Methode zur Entwicklung, Herstellung und Implantation eines drahtlosen Miniatur-pH-Sensors. Der Sensor ist so konzipiert, dass er endoskopisch mit einem einzigen hämostatischen Clip implantiert werden kann. Ein vollständig passiver Rectenna-basierter Empfänger, der auf einer Null-Bias-Schottky-Diode basiert, wird ebenfalls konstruiert und getestet. Um das Gerät zu konstruieren, wurden eine zweischichtige Leiterplatte und handelsübliche Komponenten verwendet. Ein Miniatur-Mikrocontroller mit integrierter analoger Peripherie wird als analoges Frontend für den ionenempfindlichen Feldeffekttransistor (ISFET) Sensor und zur Erzeugung eines digitalen Signals verwendet, das mit einem Amplitudenverschiebungs-Keying-Transmitterchip übertragen wird. Das Gerät wird von zwei primären Alkalizellen angetrieben. Das implantierbare Gerät hat ein Gesamtvolumen von 0,6 cm3 und ein Gewicht von 1,2 Gramm und seine Leistung wurde in einem Ex-vivo-Modell (Schweinespeiseröhre und Magen) nachgewiesen. Als nächstes wurde ein passiver Rektenna-basierter Empfänger mit geringem Platzbedarf konstruiert, der einfach entweder in einen externen Empfänger oder den implantierbaren Neurostimulator integriert werden kann, und es wurde nachgewiesen, dass er das HF-Signal vom Implantat empfängt, wenn es sich in der Nähe (20 cm) befindet. Die geringe Größe des Sensors ermöglicht eine kontinuierliche pH-Überwachung mit minimaler Obstruktion der Speiseröhre. Der Sensor könnte in der klinischen Routinepraxis für die 24/96 h Ösophagus-pH-Überwachung eingesetzt werden, ohne dass ein Nasenkatheter eingeführt werden muss. Die “Zero-Power” -Natur des Empfängers ermöglicht auch die Verwendung des Sensors für die automatische In-vivo-Kalibrierung von Miniatur-Neurostimulationsgeräten für den unteren Ösophagussphinkter. Eine aktive sensorbasierte Steuerung ermöglicht die Entwicklung fortschrittlicher Algorithmen, um die verbrauchte Energie zu minimieren, um ein wünschenswertes klinisches Ergebnis zu erzielen. Eines der Beispiele für einen solchen Algorithmus wäre ein Closed-Loop-System zur On-Demand-Neurostimulationstherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD).
Der Montreal Consensus definiert die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) als “eine Erkrankung, die sich entwickelt, wenn der Reflux des Mageninhalts unangenehme Symptome und / oder Komplikationen verursacht”. Es kann mit anderen spezifischen Komplikationen wie Ösophagus-Strikturen, Barrett-Ösophagus oder Ösophagus-Adenokarzinom assoziiert sein. GERD betrifft etwa 20 % der erwachsenen Bevölkerung, hauptsächlich in Ländern mit hohem wirtschaftlichen Status1.
Die ambulante pH-Überwachung des pathologischen Refluxes (Säureexpositionszeit von mehr als 6 %) ermöglicht es uns, den Zusammenhang zwischen Symptomen und saurem oder nicht saurem gastroösophagealem Reflux zu unterscheiden2,3. Bei Patienten, die nicht auf eine PPI-Therapie (Protonenpumpenhemmer) ansprechen, kann die pH-Überwachung beantworten, ob es sich um einen pathologischen gastroösophagealen Reflux handelt und warum der Patient nicht auf die Standard-PPI-Therapie anspricht. Derzeit werden verschiedene Optionen zur pH- und Impedanzüberwachung angeboten. Eine der neueren Möglichkeiten ist die drahtlose Überwachung mit implantierbaren Geräten4,5.
GERD ist mit einer Störung des unteren Ösophagussphinkters (LES) assoziiert, bei der die während der Ösophagusmanometrie gezeigten Kontraktionen nicht pathologisch sind, sondern bei langfristiger GERD eine verminderte Amplitude aufweisen. LES besteht aus glatter Muskulatur und erhält tonische Kontraktionen aufgrund myogener und neurogener Faktoren aufrecht. Es entspannt sich aufgrund einer vagalvermittelten Hemmung mit Stickstoffmonoxid als Neurotransmitter6.
Es wurde nachgewiesen, dass die elektrische Stimulation mit zwei Elektrodenpaaren die Kontraktionszeit des LES in einem Canine Reflux Model7 erhöht. Die Entspannung des LES einschließlich des Restdrucks beim Schlucken wurde sowohl durch die nieder- als auch durch die hochfrequente Stimulation nicht beeinflusst. Hochfrequenzstimulation ist eine offensichtliche Wahl, da sie weniger Strom benötigt und die Akkulaufzeit verlängert.
Obwohl die Elektrostimulationsbehandlung (ET) des unteren Ösophagussphinkters ein relativ neues Konzept bei der Behandlung von Patienten mit GERD ist, erwies sich diese Therapie als sicher und wirksam. Es hat sich gezeigt, dass diese Form der Behandlung eine signifikante und dauerhafte Linderung der Symptome von GERD bietet, während die Notwendigkeit einer PPI-Behandlung entfällt und die Exposition gegenüber Speiseröhrensäure reduziert wird8,9,10.
Der aktuelle pH-Sensor auf dem neuesten Stand der Technik für die Diagnose von GERD ist das Bravo-Gerät11,12. Bei einem geschätzten Volumen von 1,7 cm3 kann es mit oder ohne visuelle endoskopische Rückkopplung direkt in die Speiseröhre implantiert werden und bietet eine Überwachung des pH-Wertes in der Speiseröhre über 24 h+.
In Anbetracht der Tatsache, dass die Elektrostimulationstherapie eine der vielversprechendsten Alternativen zur Behandlung von GERD ist, die nicht auf die Standardtherapie anspricht8,13, ist es sinnvoll, die Daten vom pH-Sensor dem Neurostimulator zur Verfügung zu stellen. Die jüngste Forschung zeigt einen klaren Weg für die zukünftige Entwicklung in diesem Bereich, die zu starren implantierbaren All-in-One-Geräten führen wird, die sich am Ort der Neurostimulation befinden werden14,15. Zu diesem Zweck ist der ISFET (ionenempfindlicher Feldeffekttransistor) aufgrund seiner Miniaturnatur, der Möglichkeit der On-Chip-Integration einer Referenzelektrode (in diesem Fall Gold) und einer ausreichend hohen Empfindlichkeit einer der besten Sensortypen. Auf Silizium ähnelt der ISFET der Struktur eines Standard-MOSFETs (Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor). Das Gate, das normalerweise mit einer elektrischen Klemme verbunden ist, wird jedoch durch eine Schicht aus aktivem Material ersetzt, die in direktem Kontakt mit der Umgebung steht. Bei pH-sensitiven ISFETs wird diese Schicht durch Siliziumnitrid (Si3N4)16 gebildet.
Der Hauptnachteil endoskopisch implantierbarer Geräte ist die inhärente Begrenzung der Batteriegröße, die zu einer verkürzten Lebensdauer dieser Geräte führen oder die Hersteller motivieren kann, fortschrittliche Algorithmen zu entwickeln, die den erforderlichen Effekt bei geringeren Energiekosten liefern. Eines der Beispiele für einen solchen Algorithmus wäre ein closed-loop-System zur On-Demand-Neurostimulationstherapie von GERD. Ähnlich wie kontinuierliche Glukosemessgeräte (CGM) + Insulinpumpensysteme17 würde ein solches System einen pH-Sensor der Speiseröhre oder einen anderen Sensor verwenden, um den aktuellen Druck des unteren Ösophagussphinkters zusammen mit einer Neurostimulationseinheit zu erfassen.
Das Ansprechen auf die Neurostimulationstherapie und die Anforderungen an Neurostimulationsmuster können individuell sein13. Daher ist es wichtig, unabhängige Sensoren zu entwickeln, die entweder zur Diagnose und Charakterisierung der Dysfunktion eingesetzt werden können oder aktiv an der Kalibrierung des Neurostimulationssystems entsprechend den individuellen Anforderungen der Patienten beteiligt sind18. Diese Sensoren sollten so klein wie möglich sein, um die normale Funktionalität des Organs nicht zu beeinträchtigen.
Dieses Manuskript beschreibt eine Methode des Designs und der Herstellung eines ISFET-basierten pH-Sensors mit Amplituden-Shift-Keying-Sender (ASK) und einem passiven Rectenna-basierten Empfänger mit geringem Platzbedarf. Basierend auf der einfachen Architektur der Lösung können die pH-Daten von einem externen Empfänger oder sogar dem implantierbaren Neurostimulator ohne nennenswerte Volumen- oder Leistungseinbußen empfangen werden. Die ASK-Modulation wird aufgrund der Art des passiven Empfängers gewählt, der nur in der Lage ist, die empfangene HF-Signalleistung (oft als “empfangene Signalstärke” bezeichnet) zu erfassen. Das schematische Diagramm, das als Ergänzungsmaterial eingebettet ist, zeigt den Aufbau des Gerätes. Es wird direkt von zwei AG1 Alkaline-Batterien gespeist, die eine Spannung zwischen 2,0-3,0 V (basierend auf dem Ladezustand) liefern. Die Batterien versorgen den internen Mikrocontroller mit Strom, der seinen ADC (Analog-Digital-Wandler), DAC (Digital-Analog-Wandler), den internen Operationsverstärker und die FVR-Peripherie (Festspannungsreferenz) nutzt, um den ISFET-pH-Sensor zu verbiegen. Die resultierende “Gate”-Spannung (die Gold-Referenzelektrode) ist proportional zum pH-Wert der Umgebung. Ein stabiler Ids-Strom wird durch einen Low-Side-R2-Messwiderstand bereitgestellt. Die Quelle des ISFET-Sensors ist mit dem nicht invertierenden Eingang des Operationsverstärkers verbunden, während der invertierende Eingang mit der Ausgangsspannung des DAC-Moduls verbunden ist, die auf 960 mV eingestellt ist. Der Ausgang des Operationsverstärkers wird mit dem Drain-Pin des ISFETs verbunden. Dieser Operationsverstärker regelt die Drain-Spannung so, dass die Spannungsdifferenz am R2-Widerstand immer 960 mV beträgt; somit fließt ein konstanter Vorspannungsstrom von 29 μA durch den ISFET (im Normalbetrieb). Die Gate-Spannung wird dann mit einem ADC gemessen. Der Mikrocontroller schaltet dann den HF-Transmitter über einen der GPIO-Pins (General Purpose Input/Output) ein und überträgt die Sequenz. Die HF-Senderschaltung umfasst einen Quarz und ein passendes Netzwerk, das den Ausgang auf 50 Ω Impedanz anpasst.
Für die hier gezeigten Experimente verwendeten wir einen Schweinemagen mit einem langen Abschnitt der Speiseröhre, der in einem standardisierten Kunststoffmodell montiert war. Dies ist ein häufig verwendetes Modell für das Üben endoskopischer Techniken wie ESD (endoskopische submuköse Dissektion), POEM (orale endoskopische Myotomie), endoskopische Schleimhautresektion (EMR), Hämostase usw. In Bezug auf die engstmöglichen anatomischen Parameter, die sich menschlichen Organen nähern, haben wir den Magen und die Speiseröhre von Schweinen mit einem Gewicht von 40-50 kg verwendet.
Diese Methode eignet sich für Forscher, die an der Entwicklung neuartiger aktiver implantierbarer medizinischer Geräte arbeiten. Es erfordert ein gewisses Maß an Kompetenz in der Herstellung von elektronischen Prototypen mit oberflächenmontierbaren Komponenten. Die kritischen Schritte im Protokoll beziehen sich auf die Herstellung der Elektronik, insbesondere auf die Befüllung der Leiterplatten, die anfällig für Bedienerfehler bei der Platzierung und dem Löten kleiner Komponenten ist. Dann ist die korrekte Verkap…
The authors have nothing to disclose.
Die Autoren danken der Charles University (Projekt GA UK No 176119) für die Unterstützung dieser Studie. Diese Arbeit wurde durch das Forschungsprogramm PROGRES Q 28 (Onkologie) der Karlsuniversität unterstützt.
AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire – 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html – alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
Printed circuit board – receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
Printed circuit board – sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
Receiver – 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
Receiver – 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
Receiver – 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
Receiver – 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
Receiver – RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
Receiver – SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
Receiver – SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
Sensor – C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
Sensor – C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
Sensor – C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
Sensor – C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
Sensor – C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
Sensor – C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
Sensor – C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
Sensor – C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
Sensor – IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
Sensor – IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
Sensor – R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
Sensor – R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
Sensor – R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
Sensor – R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
Sensor – X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used – the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |