מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר של הזרקת תאי גזע מזנכימליים מחבל הטבור האנושי לטיפול בכיבים ברגל סוכרתית
Summary
הפרוטוקול הנוכחי מתאר מחקר קליני פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר המעריך הזרקת תאי גזע מזנכימליים מחבל הטבור האנושי לטיפול בכיבים כרוניים ברגל סוכרתית.
Abstract
עם התפתחות החברה והכלכלה, שכיחות כיבים ברגל סוכרתית ממשיכה לעלות. כיום, הטריה קונבנציונלית עם שינויי חבישה, חמצן היפרברי וניקוז איטום ואקום הם הטיפולים השמרניים העיקריים בקליניקה, ופצעים גדולים דורשים לעתים קרובות שתלי עור או שתלי דש עור. עם זאת, השפעות הטיפול אינן אידיאליות, וקיימים סיבוכים רבים. בשל הפתוגנזה המורכבת, זמן הטיפול הארוך, הקשיים הנלווים המשמעותיים ושיעור הנכות הגבוה, כיבים ברגל סוכרתית גורמים לנטל כבד על החולים, החברה והטיפול הרפואי. על פי המחקר הקודם שלנו, ההשפעות הפרמקולוגיות של תאי גזע מדם טבורי אנושי כוללות ויסות חיסוני לא ספציפי; הפרשה מוגברת של גורמי גדילה, גורמים וזואקטיביים וגורמים אנטי דלקתיים; יכולת אנטי זיהומית משופרת של גוף האדם; חיסול דלקת; וקידום אנגיוגנזה וריפוי כיבים. השפעות אלה מצביעות על כך שתאי גזע עשויים להיות שימושיים כטיפול אוטולוגי או אלוגני לפצעים עקשנים. לכן, אנו עורכים ניסוי קליני לטיפול בפצעי סוכרת עקשנים עם תאי גזע מחבל הטבור האנושי במרפאתנו לחולי כיב כף רגל סוכרתית העומדים בקריטריוני ההכללה.
Introduction
סוכרת היא מחלה המשפיעה על אנשים ברחבי העולם, וארגון הבריאות העולמי (WHO) צופה כי מספר האנשים עם סוכרת יגדל מ 285 מיליון בשנת 2010 ל 439 מיליון בשנת 20301. כיבים ברגל סוכרתית (DFUs) הם אחד הסיבוכים החמורים ביותר של סוכרת והם התורמים העיקריים לקטיעות לא טראומטיות בגפיים התחתונות ברחבי העולם 2,3,4,5.
לאחרונה, תאי גזע פרחו כטיפול בשל הפלוריפוטנציה שלהם, התחדשות עצמית, ויכולתם לקדם את הפרשת ציטוקינים רגנרטיביים 6,7. ניסוי קליני קודם הראה כי לג’ל תאי גזע שמקורו בשומן הייתה השפעה חיובית על הטיפול בכיבים בכף הרגל בסוכרת כרונית8. המחברים אימתו את יעילות השימוש בתאי גזע לטיפול בפצעים סוכרתיים בקרב 59 חולים. בשבוע 12, שיעור סגירת הפצע המלאה בקבוצות הטיפול והביקורת היה 82% ו -53%, בהתאמה, מה שמצביע על כך שתאי גזע יעילים לטיפול בפצעי סוכרת עקשנים. בסך הכל, היכולת של תאי גזע להתחדש, להחליף, לתקן ולהתמיין נתנה תקווה אינסופית לקהילת מדעי החיים9.
בשנת 2008, Dulchavsky et al.10 השתמשו בשתלים המכילים תאי סטרומה אוטולוגיים של מח עצם (BMSCs) לטיפול ב -20 מקרים של פצעים שאינם מחלימים מסיבות שונות. בדיקות היסטולוגיות הראו כי פצעי העור של 18 חולים היו אפיתל מחדש לחלוטין. באופן דומה, השימוש בתאי גזע מזנכימליים אלוגניים שאינם סוכרתיים (MSC) בפיגומי ג’לטין לטיפול בפצעים סוכרתיים שאינם מאוחדים יכול לקדם אנגיוגנזה, להגביר אפיתל מחדש ולהפחית את אזור הכיב11. עם זאת, ישנם מקרים מעטים של טיפול בתאי גזע של פצעים ברגל סוכרתית במחקרים קליניים מקומיים וזרים; רובם הם רק דיווחי מקרה או מחקר קליני גישוש ללא תכנון ניסויי קפדני, ויש מעט דגימות גדולות עם תכנון טוב או ניסויים קליניים מבוקרים אקראיים. מכיוון שתאי גזע אינם תרופות נפוצות או מוצרים ביולוגיים, שיטות ההכנה ובקרות האיכות שונות בין המחקרים. נתונים ממחקר אחד עשויים שלא לשקף באופן מלא את הבטיחות של כל תאי הגזע מאותו מין. לכן, סיכמנו עוד יותר את המחקר הבסיסי הרלוונטי ואת הניסויים הפרה-קליניים עם תאי גזע מזנכימליים של חבל הטבור האנושי (HUCMSCs) והערכנו באופן שיטתי את הבטיחות והיעילות של היישום הקליני שלהם. על בסיס זה פותחה הזרקת תאי גזע מזנכימליים מחבל הטבור האנושי לתיקון פצעים ברגל סוכרתית. מחקר זה נועד לאמת את היעילות והבטיחות של תיקון תאי גזע של פצעים ברגל סוכרתית בשימוש קליני.
לסיכום, לטיפול בתאי גזע יש קשת רחבה של יישומים ופוטנציאל גדול והוא מייצג שיטת טיפול רפואית חדשה ומבטיחה. בתמיכתה המתמשכת של הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מס ‘81571901, מס ‘81501671 ומס ‘82172224), ערכנו סדרה של מחקרים על הטיפול בפצעים סוכרתיים עם HUCMSCs. פרסמנו יותר מ -20 מאמרים קשורים בכתב העת Journal of Investigative Dermatology, Stem Cell Research and Therapy, ו- Cell Death and Disease והגשנו בקשה לשלושה פטנטים לאומיים על המצאות, ובכך צברנו בסיס גדול של מחקר12,13. כאן, אנו מספקים גישה סטנדרטית להערכת הזרקת HUCMSCs לתיקון פצעים ברגל סוכרתית. הליך סטנדרטי זה אושר על ידי ניסויים קליניים בתרופות סיניות (מספר רישום ניסוי: ניסויים קליניים בתרופות סיניות: MR-32-21-015759, [פרסום ראשוני: 20/10/2021]).
Protocol
Representative Results
Discussion
DFUs הם בעיה עולמית גדולה בבריאות הציבור וגורם מרכזי לקטיעות גפיים תחתונות ואיכות חיים ירודה הקשורה לבריאות 19,20. כיום, הניהול הקליני עדיין נשלט על ידי הטריה קונבנציונלית, טיפול בחמצן היפרברי, ניקוז איטום ואקום (VSD) וניהול שמרני. פצעים גדולים יותר דורשים לעתים ?…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים מודים לבית החולים המסונף של האוניברסיטה הרפואית Xuzhou על שיתוף הפעולה, כולל גיוס ומעקב אחר חולים עם פצעים ברגל סוכרתית. המחברים מודים גם למטופלים שהשתתפו בסקר צרכי המטופלים במהלך תכנון מחקר זה.
המחבר(ים) מודיעים על קבלת התמיכה הכספית הבאה למחקר, מחבר ו / או פרסום של מאמר זה: הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין 82172224, מחקר לתואר שני & תוכנית חדשנות בפועל של מחוז ג’יאנגסו (SJCX22-1271), ואת ועדת חדשנות וטכנולוגיה (Health@InnoHK).
Materials
| Silver Iin Wound Dressing | Shandong Cheerain Medical Co.,Ltd. | 20152640521 | Sterile silver ion dressing for medical use (Type F) 10 cm x 10 cm |
| Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Injection | Shandong Qilu Cell Therapy Engineering Technology Co., Ltd. | 32183185-X | Main components: human umbilical cord mesenchymal stem cells. Pharmacological effect: non-specific immunomodulator can enhance the secretion of growth factor, vasoactive factor and anti-inflammatory factor, improve the anti infection ability of human body, eliminate inflammation, promote angiogenesis and ulcer healing. |
| Sterile mesh film transparent dressing | Smith & Nephew | 20162644490 | Sterile mesh film transparent dressing (used for wound area measurement) 6 cm x 7 cm |
Riferimenti
- Sun, H., et al. IDF diabetes atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Research and Clinical Practice. 183, 109119 (2022).
- Volmer-Thole, M., Lobmann, R. Neuropathy and diabetic foot syndrome. International Journal of Molecular Sciences. 17 (6), 917 (2016).
- Boulton, A. J. The pathway to foot ulceration in diabetes. The Medical Clinics of North America. 97 (5), 7755-7790 (2013).
- Kumar, S., et al. The prevalence of foot ulceration and its correlates in type 2 diabetic patients: a population-based study. Diabetic Medicine. 11 (5), 480-484 (1994).
- Margolis, D. J., Jeffcoate, W. Epidemiology of foot ulceration and amputation: Can global variation be explained. The Medical Clinics of North America. 97 (5), 791-805 (2013).
- Burgess, J. L., Wyant, W. A., Abdo Abujamra, B., Kirsner, R. S., Jozic, I. Diabetic wound-healing science. Medicina. 57 (10), 1072 (2021).
- Behr, B., Ko, S. H., Wong, V. W., Gurtner, G. C., Longaker, M. T. Stem cells. Plastic and Reconstructive Surgery. 126 (4), 1163-1171 (2010).
- Moon, K. C., et al. Potential of allogeneic adipose-derived stem cell-hydrogel complex for treating diabetic foot ulcers. Diabetes. 68 (4), 837-846 (2019).
- Bacakova, L., et al. Stem cells: Their source, potency and use in regenerative therapies with focus on adipose-derived stem cells – A review. Biotechnology Advances. 36 (4), 1111-1126 (2018).
- Dulchavsky, D., et al. marrow-derived stromal cells (BMSCs) interact with fibroblasts in accelerating wound healing. Journal of Investigative Surgery. 21 (5), 270-279 (2008).
- Hu, Y., et al. Exosomes derived from pioglitazone-pretreated MSCs accelerate diabetic wound healing through enhancing angiogenesis. Journal of Nanobiotechnology. 19 (1), 150 (2021).
- Meng, F., et al. CircARHGAP12 triggers mesenchymal stromal cell autophagy to facilitate its effect on repairing diabetic wounds by sponging miR-301b-3p/ATG16L1 and miR-301b-3p/ULK2. The Journal of Investigative Dermatology. 142 (7), 1976.e4-1989.e4 (2022).
- Shen, C., et al. Exosomal microRNA rectangle93 rectangle3p secreted by bone marrow mesenchymal stem cells downregulates apoptotic peptidase activating factor 1 to promote wound healing. Bioengineered. 13 (1), 27-37 (2022).
- Alberti, K. G., Zimmet, P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabetic Medicine. 15 (7), 539-553 (1998).
- Lijmer, J. G., Hunink, M. G., vanden Dungen, J. J., Loonstra, J., Smit, A. J. ROC analysis of noninvasive tests for peripheral arterial disease. Ultrasound in Medicine & Biology. 22 (4), 391-398 (1996).
- Wagner Jr, F. W. The dysvascular foot: A system for diagnosis and treatment. Foot & Ankle. 2 (2), 64-122 (1981).
- Griffin, J. W., Tolley, E. A., Tooms, R. E., Reyes, R. A., Clifft, J. K. A comparison of photographic and transparency-based methods for measuring wound surface area. Physical Therapy. 73 (2), 117-122 (1993).
- Lipsky, B. A., et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Plastic and Reconstructive Surgery. 117 (7 Suppl), 212S-238S (2006).
- Huang, Y. Y., et al. Effect of a novel macrophage-regulating drug on wound healing in patients with diabetic foot ulcers: A randomized clinical trial. JAMA Network Open. 4 (9), e2122607 (2021).
- Yarahmadi, A., et al. The effect of platelet-rich plasma-fibrin glue dressing in combination with oral vitamin E and C for treatment of non-healing diabetic foot ulcers: A randomized, double-blind, parallel-group, clinical trial. Expert Opinion on Biological Therapy. 21 (5), 687-696 (2021).
- Virador, G. M., de Marcos, L., Virador, V. M. Skin wound healing: Refractory wounds and novel solutions. Methods in Molecular Biology. 1879, 221-241 (2019).
- Um, S., Ha, J., Choi, S. J., Oh, W., Jin, H. J. Prospects for the therapeutic development of umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. World Journal of Stem Cells. 12 (12), 1511-1528 (2020).
- Xiao, M., et al. Dynamic biological characteristics of human bone marrow hematopoietic stem cell senescence. Scientific Reports. 12, 17071 (2022).
- Zhang, Z., et al. Safety and immunological responses to human mesenchymal stem cell therapy in difficult-to-treat HIV-1-infected patients. AIDS. 27 (8), 1283-1293 (2013).
- Wu, M., et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell promotes angiogenesis via integrin beta1/ERK1/2/HIF-1alpha/VEGF-A signaling pathway for off-the-shelf breast tissue engineering. Stem Cell Research & Therapy. 13 (1), 99 (2022).
- Li, K., et al. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of the extracellular vesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells on osteoarthritis via M2 macrophages. Journal of Nanobiotechnology. 20 (1), 38 (2022).
- Qin, H. L., Zhu, X. H., Zhang, B., Zhou, L., Wang, W. Y. Clinical evaluation of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation after angioplasty for diabetic foot. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 124 (8), 497-503 (2016).
- Cai, J., et al. Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established Type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care. 39 (1), 149-157 (2016).
