Diyabetik Ayak Ülserlerinin Tedavisi için İnsan Göbek Kordonu Mezenkimal Kök Hücre Enjeksiyonunun Prospektif, Randomize ve Kontrollü Çalışması
Summary
Bu protokol, kronik diyabetik ayak ülserlerinin tedavisi için bir insan göbek kordonu mezenkimal kök hücre enjeksiyonunu değerlendiren prospektif, randomize, kontrollü bir klinik çalışmayı tanımlamaktadır.
Abstract
Toplumun ve ekonominin gelişmesiyle birlikte diyabetik ayak ülseri görülme sıklığı artmaya devam etmektedir. Günümüzde, pansuman değişiklikleri, hiperbarik oksijen ve vakum sızdırmazlık drenajı ile konvansiyonel debridman, klinik pratikte ana konservatif tedavilerdir ve büyük yaralar sıklıkla cilt greftleri veya deri flep greftleri gerektirir. Bununla birlikte, tedavi etkileri ideal değildir ve birçok komplikasyon mevcuttur. Diyabetik ayak ülserleri, kompleks patogenezi, uzun tedavi süresi, buna bağlı önemli zorluklar ve yüksek sakatlık oranı nedeniyle hastalara, topluma ve tıbbi bakıma ağır bir yük getirmektedir. Önceki çalışmamıza göre, insan göbek kordon kanı kök hücrelerinin farmakolojik etkileri arasında spesifik olmayan immün regülasyon; büyüme faktörlerinin, vazoaktif faktörlerin ve anti-enflamatuar faktörlerin artan sekresyonu; insan vücudunun gelişmiş anti-bulaşıcı yeteneği; inflamasyonun ortadan kaldırılması; ve anjiyogenez ve ülser iyileşmesinin teşviki. Bu etkiler, kök hücrelerin refrakter yaralar için otolog veya allojenik bir tedavi olarak yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, dahil edilme kriterlerini karşılayan diyabetik ayak ülseri hastaları için kliniğimizde refrakter diyabetik yaraların insan göbek kordonu kök hücreleri ile tedavisi için klinik bir çalışma yürütüyoruz.
Introduction
Diabetes mellitus, dünya çapında bireyleri etkileyen bir hastalıktır ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO), diabetes mellituslu insan sayısının 2010’da 285 milyondan 2030’da 439 milyona çıkacağını tahmin etmektedir1. Diyabetik ayak ülserleri (DFU’lar) diyabetin en ciddi komplikasyonlarından biridir ve tüm dünyada travmatik olmayan alt ekstremite amputasyonlarına başlıca katkıda bulunur 2,3,4,5.
Son zamanlarda, kök hücreler pluripotensi, kendini yenilemeleri ve rejeneratif sitokinlerin salgılanmasını teşvik etme yetenekleri nedeniyle bir terapi olarak gelişmiştir 6,7. Önceki bir klinik deney, yağ kaynaklı kök hücre jellerinin kronik diyabette ayak ülserlerinin tedavisi üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir8. Yazarlar, 59 hastada diyabetik yaraları tedavi etmek için kök hücrelerin kullanılmasının etkinliğini doğruladılar. 12. haftada, tedavi ve kontrol gruplarında tam yara kapanma oranı sırasıyla% 82 ve% 53 idi, bu da kök hücrelerin refrakter diyabetik yaraların tedavisinde etkili olduğunu göstermektedir. Genel olarak, kök hücrelerin yenilenme, değiştirme, onarma ve farklılaşma yeteneği, yaşam bilimleri topluluğuna sonsuz umut vermiştir9.
2008 yılında, Dulchavsky ve ark.10 , farklı nedenlerle iyileşmeyen 20 yara vakasını tedavi etmek için otolog kemik iliği stromal hücreleri (BMSC’ler) içeren greftler kullandılar. Histolojik incelemeler sonucunda 18 hastanın deri yaralarının tamamen yeniden epitelize edildiği görüldü. Benzer şekilde, jelatin iskelelerde allojenik diyabetik olmayan mezenkimal kök hücrelerin (MSC’ler) birleşmemiş diyabetik yaraların tedavisi için kullanılması, anjiyogenezi teşvik edebilir, yeniden epitelizasyonu artırabilir ve ülser alanını azaltabilir11. Bununla birlikte, yurtiçi ve yurtdışı klinik araştırma çalışmalarında diyabetik ayak yaralarının kök hücre tedavisi vakaları azdır; çoğu sadece katı bir deneysel tasarıma sahip olmayan vaka raporları veya keşifsel klinik araştırmalardır ve iyi tasarıma veya randomize kontrollü klinik çalışmalara sahip az sayıda büyük örnek vardır. Kök hücreler yaygın ilaçlar veya biyolojik ürünler olmadığından, hazırlama yöntemleri ve kalite kontrolleri çalışmalar arasında farklılık göstermektedir. Bir çalışmadan elde edilen veriler, aynı türden gelen tüm kök hücrelerin güvenliğini tam olarak yansıtmayabilir. Bu nedenle, insan göbek kordonu mezenkimal kök hücreleri (HUCMSC’ler) ile ilgili temel araştırmaları ve klinik öncesi deneyleri daha da özetledik ve klinik uygulamalarının güvenliğini ve etkinliğini sistematik olarak değerlendirdik. Bu temelde, diyabetik ayak yaralarını onarmak için insan göbek kordonundan mezenkimal kök hücrelerin enjeksiyonu bir tedavi olarak geliştirilmiştir. Bu çalışma, diyabetik ayak yaralarının kök hücre onarımının klinik kullanımdaki etkinliğini ve güvenilirliğini doğrulamayı amaçlamaktadır.
Özetle, kök hücre tedavisi geniş bir uygulama yelpazesine ve büyük bir potansiyele sahiptir ve umut verici yeni bir tıbbi tedavi yöntemini temsil etmektedir. Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı’nın (No. 81571901, No. 81501671 ve No. 82172224) sürekli desteğiyle, diyabetik yaraların HUCMSC’lerle tedavisi üzerine bir dizi çalışma yürüttük. Araştırmacı Dermatoloji, Kök Hücre Araştırma ve Terapisi ve Hücre Ölümü ve Hastalığı Dergisi’nde 20’den fazla ilgili makale yayınladık ve üç ulusal buluş patenti için başvuruda bulunduk, böylece büyük bir araştırma temeli oluşturduk12,13. Burada, diyabetik ayak yarası onarımı için HUCMSC’lerin enjeksiyonunu değerlendirmek için standart bir yaklaşım sunuyoruz. Bu standart prosedür Çin ilaç klinik çalışmaları tarafından onaylanmıştır (Deneme kayıt numarası: Çin ilaç klinik çalışmaları: MR-32-21-015759, [İlk Sürüm: 20.10.2021]).
Protocol
Representative Results
Discussion
DFU’lar önemli bir küresel halk sağlığı sorunudur ve alt ekstremite amputasyonlarının ve sağlıkla ilgili kötü yaşam kalitesinin önemli bir nedenidir19,20. Günümüzde klinik yönetime halen konvansiyonel debridman, hiperbarik oksijen tedavisi, vakum sızdırmazlık drenajı (VSD) ve konservatif yönetim hakimdir. Daha büyük yaralar genellikle cilt ve cilt fleplerinin naklini gerektirir. Birçok hasta, şiddetli fiziksel ve zihinsel ağrıya neden…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Yazarlar, Xuzhou Tıp Üniversitesi Bağlı Hastanesi’ne, diyabetik ayak yaraları olan hastaların işe alınması ve takibi de dahil olmak üzere işbirliği için teşekkür eder. Yazarlar ayrıca bu çalışmanın tasarımı sırasında hasta ihtiyaçları anketine katılan hastalara teşekkür etmektedir.
Yazar(lar), bu makalenin araştırılması, yazarlığı ve/veya yayınlanması için aşağıdaki mali desteğin alındığını duyurur: Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı 82172224, Jiangsu Eyaleti Lisansüstü Araştırma ve Uygulama İnovasyon Programı (SJCX22-1271) ve İnovasyon ve Teknoloji Komisyonu (Health@InnoHK).
Materials
| Silver Iin Wound Dressing | Shandong Cheerain Medical Co.,Ltd. | 20152640521 | Sterile silver ion dressing for medical use (Type F) 10 cm x 10 cm |
| Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Injection | Shandong Qilu Cell Therapy Engineering Technology Co., Ltd. | 32183185-X | Main components: human umbilical cord mesenchymal stem cells. Pharmacological effect: non-specific immunomodulator can enhance the secretion of growth factor, vasoactive factor and anti-inflammatory factor, improve the anti infection ability of human body, eliminate inflammation, promote angiogenesis and ulcer healing. |
| Sterile mesh film transparent dressing | Smith & Nephew | 20162644490 | Sterile mesh film transparent dressing (used for wound area measurement) 6 cm x 7 cm |
Riferimenti
- Sun, H., et al. IDF diabetes atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Research and Clinical Practice. 183, 109119 (2022).
- Volmer-Thole, M., Lobmann, R. Neuropathy and diabetic foot syndrome. International Journal of Molecular Sciences. 17 (6), 917 (2016).
- Boulton, A. J. The pathway to foot ulceration in diabetes. The Medical Clinics of North America. 97 (5), 7755-7790 (2013).
- Kumar, S., et al. The prevalence of foot ulceration and its correlates in type 2 diabetic patients: a population-based study. Diabetic Medicine. 11 (5), 480-484 (1994).
- Margolis, D. J., Jeffcoate, W. Epidemiology of foot ulceration and amputation: Can global variation be explained. The Medical Clinics of North America. 97 (5), 791-805 (2013).
- Burgess, J. L., Wyant, W. A., Abdo Abujamra, B., Kirsner, R. S., Jozic, I. Diabetic wound-healing science. Medicina. 57 (10), 1072 (2021).
- Behr, B., Ko, S. H., Wong, V. W., Gurtner, G. C., Longaker, M. T. Stem cells. Plastic and Reconstructive Surgery. 126 (4), 1163-1171 (2010).
- Moon, K. C., et al. Potential of allogeneic adipose-derived stem cell-hydrogel complex for treating diabetic foot ulcers. Diabetes. 68 (4), 837-846 (2019).
- Bacakova, L., et al. Stem cells: Their source, potency and use in regenerative therapies with focus on adipose-derived stem cells – A review. Biotechnology Advances. 36 (4), 1111-1126 (2018).
- Dulchavsky, D., et al. marrow-derived stromal cells (BMSCs) interact with fibroblasts in accelerating wound healing. Journal of Investigative Surgery. 21 (5), 270-279 (2008).
- Hu, Y., et al. Exosomes derived from pioglitazone-pretreated MSCs accelerate diabetic wound healing through enhancing angiogenesis. Journal of Nanobiotechnology. 19 (1), 150 (2021).
- Meng, F., et al. CircARHGAP12 triggers mesenchymal stromal cell autophagy to facilitate its effect on repairing diabetic wounds by sponging miR-301b-3p/ATG16L1 and miR-301b-3p/ULK2. The Journal of Investigative Dermatology. 142 (7), 1976.e4-1989.e4 (2022).
- Shen, C., et al. Exosomal microRNA rectangle93 rectangle3p secreted by bone marrow mesenchymal stem cells downregulates apoptotic peptidase activating factor 1 to promote wound healing. Bioengineered. 13 (1), 27-37 (2022).
- Alberti, K. G., Zimmet, P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabetic Medicine. 15 (7), 539-553 (1998).
- Lijmer, J. G., Hunink, M. G., vanden Dungen, J. J., Loonstra, J., Smit, A. J. ROC analysis of noninvasive tests for peripheral arterial disease. Ultrasound in Medicine & Biology. 22 (4), 391-398 (1996).
- Wagner Jr, F. W. The dysvascular foot: A system for diagnosis and treatment. Foot & Ankle. 2 (2), 64-122 (1981).
- Griffin, J. W., Tolley, E. A., Tooms, R. E., Reyes, R. A., Clifft, J. K. A comparison of photographic and transparency-based methods for measuring wound surface area. Physical Therapy. 73 (2), 117-122 (1993).
- Lipsky, B. A., et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Plastic and Reconstructive Surgery. 117 (7 Suppl), 212S-238S (2006).
- Huang, Y. Y., et al. Effect of a novel macrophage-regulating drug on wound healing in patients with diabetic foot ulcers: A randomized clinical trial. JAMA Network Open. 4 (9), e2122607 (2021).
- Yarahmadi, A., et al. The effect of platelet-rich plasma-fibrin glue dressing in combination with oral vitamin E and C for treatment of non-healing diabetic foot ulcers: A randomized, double-blind, parallel-group, clinical trial. Expert Opinion on Biological Therapy. 21 (5), 687-696 (2021).
- Virador, G. M., de Marcos, L., Virador, V. M. Skin wound healing: Refractory wounds and novel solutions. Methods in Molecular Biology. 1879, 221-241 (2019).
- Um, S., Ha, J., Choi, S. J., Oh, W., Jin, H. J. Prospects for the therapeutic development of umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. World Journal of Stem Cells. 12 (12), 1511-1528 (2020).
- Xiao, M., et al. Dynamic biological characteristics of human bone marrow hematopoietic stem cell senescence. Scientific Reports. 12, 17071 (2022).
- Zhang, Z., et al. Safety and immunological responses to human mesenchymal stem cell therapy in difficult-to-treat HIV-1-infected patients. AIDS. 27 (8), 1283-1293 (2013).
- Wu, M., et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell promotes angiogenesis via integrin beta1/ERK1/2/HIF-1alpha/VEGF-A signaling pathway for off-the-shelf breast tissue engineering. Stem Cell Research & Therapy. 13 (1), 99 (2022).
- Li, K., et al. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of the extracellular vesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells on osteoarthritis via M2 macrophages. Journal of Nanobiotechnology. 20 (1), 38 (2022).
- Qin, H. L., Zhu, X. H., Zhang, B., Zhou, L., Wang, W. Y. Clinical evaluation of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation after angioplasty for diabetic foot. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 124 (8), 497-503 (2016).
- Cai, J., et al. Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established Type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care. 39 (1), 149-157 (2016).
