עורק ריאת הגדלת pulsatile תזרים משפר חוסר חמצן יתר לחץ דם ריאה בחזירונים
Summary
Pulmonary hypertension is associated with a significant reduction in pulmonary artery pulsatility, contractility and elasticity, contributing to an increase in pulmonary artery pressure and pulmonary resistance. Using a hypoxic piglet model, this study demonstrated that improving pulmonary artery plasticity using a newly developed pulsatile catheter improves hypoxic pulmonary hypertension.
Abstract
יתר לחץ דם ריאתי עורקים (PAH) הוא מחלה הפוגעת בעורקי ריאה דיסטלי (הרשות הפלסטינית). עורקים אלה הם מעוותים, שהובילו לכישלון של חדר ימין. טיפולים נוכחיים הם מוגבלים. מבחינה פיזיולוגית, זרימת דם פועמת פוגעת בכלי הדם. בתגובה ללחץ פועם ספג, כלי לשחרר תחמוצת חנקן (NO) כדי לגרום להרחבת כלי דם להגנה עצמית. המבוסס על התבוננות זו, מחקר זה פיתח פרוטוקול להעריך אם זרימת דם מלאכותית ריאה pulsatile יכולה לגרום לירידת NO-תלוי בלחץ בעורק ריאה. קבוצה אחת של חזרזירים נחשפה להיפוקסיה כרונית במשך 3 שבועות ובהשוואה לקבוצת ביקורת של חזרזירים. פעם בשבוע, החזרזירים עברו בדיקה אקו על מנת להעריך את חומרת PAH. בסוף חשיפת היפוקסיה, החזרזירים היו נתונים לפרוטוקול pulsatile באמצעות צנתר pulsatile. לאחר שהרדים ומוכן לניתוח, וריד הצוואר של החזרזיר היה מבודד וCAtheter הוצג דרך העלייה ימנית, החדר ממני ועורק הריאה, בשליטת radioscopic. לחץ ריאתי עורקים (PAP) נמדד לפני (T0), מייד לאחר (T1) ו -30 דקות לאחר פרוטוקול pulsatile (T2). זה הודגם כי פרוטוקול pulsatile זה הוא שיטה בטוחה ויעילה של גרימת ירידה משמעותית בPAP הממוצע באמצעות מנגנון NO-תלוי. נתונים אלה לפתוח אפיקים חדשים לניהול הקליני של PAH.
Introduction
יתר לחץ דם ריאתי עורקים הוא מחלה מסכנת חיים המשפיעה על כלי דם ריאתי. יש הסכמה בתחום שחוסר איזון בין גידול בvasoconstrictors (אנדותלין, סרוטונין) וירידה במרחיבי כלי דם (NO, prostacyclin) תורם להתפתחות של PAH. לאורך זמן, פנוטיפ פרו-constrictive זה מתפתח לפנוטיפ פרו-שגשוג ואנטי-אפופטוטיים מורכב, לתרום לפיתוח של נגעים של כלי דם 1.
חשיפה ממושכת לvasoconstrictors מובילה לעלייה משמעותית ומתמשכת ב[ Ca 2 +] i בתאי שריר חלק בעורק ריאה, המאפשר ההפעלה של מספר גורמי שעתוק מוסדר סידן, כגון NFAT 2-4, קידום התפשטות PASMC והתנגדות ל פנוטיפ אפופטוזיס 5. פנוטיפ זה מוביל לנגעים של כלי דם ריאתי, שתרם לעלייה בלחץ הרשות הפלסטינית והן במיל הריאהistance, שסופו של דבר מוביל לאי ספיקת לב ימני קטלנית 6.
נכון לעכשיו, אין טיפול זמין שהופך PAH אם כי יש כמה שישפר את איכות חיים של חולי 7. בין טיפולים אלה, את האפקטיביות של שאיפת NO טיפול הודגמו אבל בגלל זמן מחצית החיים שלו קצרים שקשה להשתמש בפרקטיקה קלינית. מסיבה זו, טיפולים יותר יציבים ועמידים כבר העדיפו, כמו תחליפי prostacyclin, או חוסמי הקולטן אנדותלין 7. לפתח טיפולים טובים יותר, זה הכרחי כדי לשפר ולהרחיב את הידע של הפתופיזיולוגיה של PAH.
Pulsatility הוא גירוי ידוע הפעלת התרחבות מתח מושרה גזירה, הגנה על עורק דיסטלי לא אלסטי מזרימת פציעות בלחץ גבוה 8,9. במודל של PAH המשני לaortopulmonary הסטה כירורגית, נור ואח '. רח' גזירת intrapulmonary הפגיןבתיווך ESS תפקוד האנדותל שיפור 10. מספר מחקרים הראו כי אין, prostacyclin וביטוי ET-1 מוסדרים באופן הדוק על ידי שינויים בזרימה פועמת. ואכן, עלייה מתונה בזרימת pulsatile מגבירה את פעילות eNOS ורמות prostacyclin, אשר שניהם מופחתות בPAH. זרימת pulsatile אפנון כנראה מעורב באטיולוגיה של PAH ובאופן מלאכותי בהגדלתו היא דרך אטרקטיבית ורומן של הגדלת NO וייצור prostacyclin בתוך מחזור דם ריאתי.
המחקר הנוכחי נועד להעריך את ההשפעות של pulsatile 10 דקות לזרום באמצעות צנתר pulsatile חדש שפותח על מדידות המודינמית במודל יתר לחץ דם ריאה (PH) בחזרזירים בהם היפוקסיה כבר מושרה. זה כבר שיערו כי הגדלת pulsatility עורק ריאה גורמת vasorelaxation של עורקי הריאה, ובכך להקטין את לחץ בעורק ריאה.
לב חתול תקיןheterization (RHC) היא התערבות קלינית קריטית לאבחון ומעקב של חולי PAH. ואכן, זה הוא הדרך אמינה ביותר לאבחון רופאי PAH ומאפשר לחוקרים להעריך את תגובת כלי דם 11,12 כמו גם התקדמות מחלה. למעשה כל חולה PAH עובר RHC מספר פעמים. המחקר הנוכחי בבעלי חיים גדולים נועד להדגים את היעילות ובטיחות של צנתרים pulsatile בהערכה והטיפול בPAH במהלך הליך RHC רגיל. בגלל הצנתרים pulsatile כבר זמינים וRHC מבוצע באופן שגרתי בחולי PAH, מחקר זה מספק את כל המידע הנדרש לתוכל לערוך ניסויים קליניים במהירות.
Protocol
Representative Results
Discussion
בפעם הראשונה, זה כבר הראה כי שינויים בזרימת pulsatile ריאה הם סיבתי קשורים להתפתחות של PAH המשני לחשיפת חוסר חמצן כרונית. גישת translational זה מספקת ראיות לכך שגרימת עלייה מלאכותית בזרימת pulsatile ריאה באמצעות צנתר שתוכנן במיוחד משפרת יתר לחץ דם ריאה, כנראה על ידי הגדלת NO דור.
<p clas…Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors have nothing to disclose.
Materials
| Drugs for anesthesia | |||
| sodium thiopental, THIOPENTAL SODIUM | Abbott, France | 0000071-73-8 | powder 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX. |
| isoflurane, FORANE | Abbott, France | 05260-05 | glass bottle 250 ml 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX. |
| midazolam, Hypnovel | Accord Healthcare | Vidal | injectable ampoules 1mg/ml 45 Rue du Faubourg de Roubaix 59000 Lille France |
| pramocaine,TRONOTHANE 1 % | Laboratoires LISAPHARM | Vidal | Gel appl locale T/30g 3, rue Scheffer. 75016 Paris. |
| morphine chlohydrate Lavoisier | CMD Lavoisier Laboratoires CHAIX et DU MARAIS | Vidal | injectable ampoules 7, rue Labie -75017 Paris – France |
| Acrylates Copolymer-Carbopol® Aqua SF-1 Polymer | Lubrizol | gel appl local Elysées La Défense 19 le Parvis 92073 Paris la défense |
|
| Material | |||
| Ventilateur Harvard 683 | Harvard apparatus | Harvard apparatus | DRIM 75 rue des Anglais – 78700 Conflans Ste Honorine |
| Echographe Voluson E8 with a 3,5 MHz probe | General Electric | GEHealthcare | DRIM 75 rue des Anglais – 78700 Conflans Ste Honorine |
| Pulsatil Catheter | Cardio inovating system | Cardio innovative systems, 33 rue Vivienne, Paris, France 75002 | |
| NO breath Analyseur | Respur | Respur | 26 rue Felix Rouget 95490 Vaureal France |
References
- Malenfant, S., et al. Signal transduction in the development of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 3 (2), 278-293 (2013).
- Paulin, R., et al. Signal transducers and activators of transcription-3/pim1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension. Circulation. 123 (11), 1205-1215 (2011).
- Courboulin, A., et al. Role for miR-204 in human pulmonary arterial hypertension. J Exp Med. 208 (3), 535-548 (2011).
- Bonnet, S., et al. The nuclear factor of activated T cells in pulmonary arterial hypertension can be therapeutically targeted. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (27), 11418-11423 (2007).
- Meloche, J., et al. Role for DNA damage signaling in pulmonary arterial hypertension. Circulation. 129 (7), 786-797 (2014).
- Humbert, M., et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 43 (12 Suppl S), 13S-24S (2014).
- Archer, S. L., Michelakis, E. D. An evidence-based approach to the management of pulmonary arterial hypertension. Curr Opin Cardiol. 21 (4), 385-392 (2006).
- Li, M., Scott, D. E., Shandas, R., Stenmark, K. R., Tan, W. High pulsatility flow induces adhesion molecule and cytokine mRNA expression in distal pulmonary artery endothelial cells. Ann Biomed Eng. 37 (6), 1082-1092 (2009).
- Li, M., Stenmark, K. R., Shandas, R., Tan, W. Effects of pathological flow on pulmonary artery endothelial production of vasoactive mediators and growth factors. J Vasc Res. 46 (6), 561-571 (2009).
- Nour, S., et al. Intrapulmonary shear stress enhancement: a new therapeutic approach in pulmonary arterial hypertension. Pediatr Cardiol. 33 (8), 1332-1342 (2012).
- Barst, R. J., et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 43 (12 Suppl S), 40S-47S (2004).
- Galie, N., et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 25 (24), 2243-2278 (2004).
- Naeije, R., Dewachter, L. Animal models of pulmonary arterial hypertension. Rev Mal Respir. 24 (4 pt 1), 481-496 (2007).
- Via, G., et al. International evidence-based recommendations for focused cardiac ultrasound. J Am Soc Echocardiogr. 27 (7), e681-e683 (2014).
- Folland, E. D., et al. Assessment of left ventricular ejection fraction and volumes by real-time, two-dimensional echocardiography. A comparison of cineangiographic and radionuclide techniques. Circulation. 60 (4), 760-766 (1979).
- Meloche, J., et al. Critical role for the advanced glycation end-products receptor in pulmonary arterial hypertension etiology. J Am Heart Assoc. 2 (1), e005157 (2013).
- Nour, S., et al. Intrapulmonary shear stress enhancement: a new therapeutic approach in acute myocardial ischemia. Int J Cardiol. 168, 4199-4208 (2013).
- Barrier, M., et al. Today’s and tomorrow’s imaging and circulating biomarkers for pulmonary arterial hypertension. Cell Mol Life Sci. 69 (17), 2805-2831 (2012).
- Budev, M. M., Arroliga, A. C., Jennings, C. A. Diagnosis and evaluation of pulmonary hypertension. Cleve Clin J Med. 70, S9-S17 (2003).
- Barst, R. J., Channick, R., Ivy, D., Goldstein, B. Clinical perspectives with long-term pulsed inhaled nitric oxide for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2 (2), 139-147 (2012).
- Pepke-Zaba, J., Higenbottam, T. W., Dinh-Xuan, A. T., Stone, D., Wallwork, J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet. 338 (8776), 1173-1174 (1991).
- Zapol, W. M., Rimar, S., Gillis, N., Marletta, M., Bosken, C. H. Nitric oxide and the lung. Am J Respir Crit Care Med. 149 (5), 1375-1380 (1994).
- Stenmark, K. R., Meyrick, B., Galie, N., Mooi, W. J., McMurtry, I. F. Animal models of pulmonary arterial hypertension: the hope for etiological discovery and pharmacological cure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 297 (6), L1013-L1032 (2009).
- Torre-Amione, G., et al. Reversal of secondary pulmonary hypertension by axial and pulsatile mechanical circulatory support. J Heart Lung Transplant. 29 (2), 195-200 (2010).
