El aumento de la arteria pulmonar de flujo pulsátil Mejora hipóxico hipertensión pulmonar en lechones
Summary
Pulmonary hypertension is associated with a significant reduction in pulmonary artery pulsatility, contractility and elasticity, contributing to an increase in pulmonary artery pressure and pulmonary resistance. Using a hypoxic piglet model, this study demonstrated that improving pulmonary artery plasticity using a newly developed pulsatile catheter improves hypoxic pulmonary hypertension.
Abstract
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad que afecta a las arterias pulmonares distales (PA). Estas arterias se deforman, lo que lleva a una insuficiencia ventricular derecha. Los tratamientos actuales son limitadas. Fisiológicamente, el flujo sanguíneo pulsátil es perjudicial para la vasculatura. En respuesta al estrés pulsátil sostenido, vasos liberan óxido nítrico (NO) para inducir la vasodilatación de autoprotección. Basándose en esta observación, este estudio desarrolló un protocolo para evaluar si un flujo sanguíneo pulsátil pulmonar artificial podría inducir una disminución-NO depende de la presión de la arteria pulmonar. Un grupo de lechones fue expuesto a hipoxia crónica durante 3 semanas y se comparó con un grupo control de lechones. Una vez por semana, los lechones fueron sometidos a ecocardiografía para evaluar la gravedad de PAH. Al final de la exposición a la hipoxia, los lechones fueron sometidos a un protocolo pulsátil usando un catéter pulsátil. Después de ser anestesiados y preparada para la cirugía, la vena yugular del lechón fue aislado y el catheter se introdujo a través de la aurícula derecha, el ventrículo derecho y la arteria pulmonar, bajo control radioscópico. Se midió la presión arterial pulmonar (PAP) antes (T0), inmediatamente después de (T1) y 30 min después de (T2) el protocolo pulsátil. Se demostró que este protocolo pulsátil es un método seguro y eficaz de inducir una reducción significativa de la PAP media a través de un mecanismo dependiente de NO. Estos datos abren nuevas vías para el tratamiento clínico de la HAP.
Introduction
La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad potencialmente mortal que afecta a los vasos pulmonares. Hay acuerdo en el campo que un desequilibrio entre el aumento de los vasoconstrictores (endotelina, serotonina) y una disminución de los vasodilatadores (NO, prostaciclina) contribuye al desarrollo de la HAP. Con el tiempo, este fenotipo pro-constrictiva se convierte en un complejo fenotipo pro-proliferativa y anti-apoptótica, contribuyendo al desarrollo de lesiones vasculares 1.
La exposición prolongada a los vasoconstrictores conduce a un aumento significativo y sostenido de la [Ca2 +] i en las células del músculo liso de la arteria pulmonar, lo que permite la activación de varios factores de transcripción regulada por calcio, como NFAT 2-4, promoviendo la proliferación PASMC y resistencia a un apoptosis fenotipo 5. Este fenotipo conduce a lesiones vasculares pulmonares, contribuyendo a un aumento tanto en la presión PA y res pulmonaresIstance, lo que conduce finalmente a una insuficiencia cardíaca derecha fatal 6.
Actualmente, no existe un tratamiento disponible que invierte PAH aunque hay varios que mejorar la calidad de vida de los pacientes 7. Entre estos tratamientos, la eficacia de NO inhalado tratamiento ha sido demostrado pero debido a su corta vida media que es difícil de usar en la práctica clínica. Por esta razón, se han preferido los tratamientos más estables y duraderos, tales como análogos de la prostaciclina, o bloqueadores de los receptores de la endotelina 7. Para desarrollar mejores tratamientos, es esencial para mejorar y ampliar el conocimiento de la fisiopatología de la HAP.
Pulsatilidad es un estímulo bien conocido activador de cizallamiento vasodilatación inducida por el estrés, la protección de la arteria distal no elástico de las lesiones de flujo de alta presión 8,9. En un modelo de la HAP secundaria a aortopulmonar derivación quirúrgica, Nour et al. Demostrado str cizalla intrapulmonaress mediada mejora la función endotelial 10. Varios estudios han demostrado que el NO, prostaciclina y ET-1 de expresión están estrechamente regulados por cambios en el flujo pulsátil. De hecho, un aumento moderado de flujo pulsátil aumenta la actividad de eNOS y los niveles de prostaciclina, ambos de los cuales se reducen en PAH. Modulación de flujo pulsátil está probablemente implicado en la etiología de la HAP y aumentando artificialmente es una forma atractiva y novedosa de aumentar la producción de NO y prostaciclina dentro de la circulación pulmonar.
El presente estudio tiene como objetivo evaluar los efectos de una pulsátil 10 min de flujo usando un catéter pulsátil de nuevo desarrollo en las mediciones hemodinámicas en un modelo de hipertensión pulmonar (HP) en los lechones en los que se ha inducido la hipoxia. Se ha planteado la hipótesis de que el aumento de la pulsatilidad de la arteria pulmonar induce vasodilatación de las arterias pulmonares, disminuyendo así la presión arterial pulmonar.
Derecho gato corazónheterization (RHC) es una intervención clínica fundamental para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con HAP. De hecho, es la forma más fiable de diagnóstico de HAP y permite a los médicos para evaluar la reactividad vascular 11,12, así como la progresión de la enfermedad. De hecho todos los pacientes HAP sufre RHC varias veces. El presente estudio en animales de gran tamaño tiene como objetivo demostrar la eficacia y seguridad de los catéteres pulsátiles en la evaluación y el tratamiento de la HAP durante un procedimiento regular de RHC. Debido catéteres pulsátiles ya están disponibles y RHC se realiza de forma rutinaria en pacientes con HAP, este estudio proporciona toda la información necesaria para poder llevar a cabo ensayos clínicos con rapidez.
Protocol
Representative Results
Discussion
Por primera vez, se ha demostrado que los cambios en el flujo pulsátil pulmonar están causalmente relacionados con el desarrollo de HAP secundaria a la exposición hipóxica crónica. Este enfoque traslacional proporciona evidencia de que la inducción de un aumento artificial de flujo pulsátil pulmonar utilizando un catéter diseñado específicamente mejora la hipertensión pulmonar, probablemente por el aumento de la generación de NO.
Estos hallazgos no son solamente original, sino qu…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors have nothing to disclose.
Materials
| Drugs for anesthesia | |||
| sodium thiopental, THIOPENTAL SODIUM | Abbott, France | 0000071-73-8 | powder 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX. |
| isoflurane, FORANE | Abbott, France | 05260-05 | glass bottle 250 ml 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX. |
| midazolam, Hypnovel | Accord Healthcare | Vidal | injectable ampoules 1mg/ml 45 Rue du Faubourg de Roubaix 59000 Lille France |
| pramocaine,TRONOTHANE 1 % | Laboratoires LISAPHARM | Vidal | Gel appl locale T/30g 3, rue Scheffer. 75016 Paris. |
| morphine chlohydrate Lavoisier | CMD Lavoisier Laboratoires CHAIX et DU MARAIS | Vidal | injectable ampoules 7, rue Labie -75017 Paris – France |
| Acrylates Copolymer-Carbopol® Aqua SF-1 Polymer | Lubrizol | gel appl local Elysées La Défense 19 le Parvis 92073 Paris la défense |
|
| Material | |||
| Ventilateur Harvard 683 | Harvard apparatus | Harvard apparatus | DRIM 75 rue des Anglais – 78700 Conflans Ste Honorine |
| Echographe Voluson E8 with a 3,5 MHz probe | General Electric | GEHealthcare | DRIM 75 rue des Anglais – 78700 Conflans Ste Honorine |
| Pulsatil Catheter | Cardio inovating system | Cardio innovative systems, 33 rue Vivienne, Paris, France 75002 | |
| NO breath Analyseur | Respur | Respur | 26 rue Felix Rouget 95490 Vaureal France |
References
- Malenfant, S., et al. Signal transduction in the development of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 3 (2), 278-293 (2013).
- Paulin, R., et al. Signal transducers and activators of transcription-3/pim1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension. Circulation. 123 (11), 1205-1215 (2011).
- Courboulin, A., et al. Role for miR-204 in human pulmonary arterial hypertension. J Exp Med. 208 (3), 535-548 (2011).
- Bonnet, S., et al. The nuclear factor of activated T cells in pulmonary arterial hypertension can be therapeutically targeted. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (27), 11418-11423 (2007).
- Meloche, J., et al. Role for DNA damage signaling in pulmonary arterial hypertension. Circulation. 129 (7), 786-797 (2014).
- Humbert, M., et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 43 (12 Suppl S), 13S-24S (2014).
- Archer, S. L., Michelakis, E. D. An evidence-based approach to the management of pulmonary arterial hypertension. Curr Opin Cardiol. 21 (4), 385-392 (2006).
- Li, M., Scott, D. E., Shandas, R., Stenmark, K. R., Tan, W. High pulsatility flow induces adhesion molecule and cytokine mRNA expression in distal pulmonary artery endothelial cells. Ann Biomed Eng. 37 (6), 1082-1092 (2009).
- Li, M., Stenmark, K. R., Shandas, R., Tan, W. Effects of pathological flow on pulmonary artery endothelial production of vasoactive mediators and growth factors. J Vasc Res. 46 (6), 561-571 (2009).
- Nour, S., et al. Intrapulmonary shear stress enhancement: a new therapeutic approach in pulmonary arterial hypertension. Pediatr Cardiol. 33 (8), 1332-1342 (2012).
- Barst, R. J., et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 43 (12 Suppl S), 40S-47S (2004).
- Galie, N., et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 25 (24), 2243-2278 (2004).
- Naeije, R., Dewachter, L. Animal models of pulmonary arterial hypertension. Rev Mal Respir. 24 (4 pt 1), 481-496 (2007).
- Via, G., et al. International evidence-based recommendations for focused cardiac ultrasound. J Am Soc Echocardiogr. 27 (7), e681-e683 (2014).
- Folland, E. D., et al. Assessment of left ventricular ejection fraction and volumes by real-time, two-dimensional echocardiography. A comparison of cineangiographic and radionuclide techniques. Circulation. 60 (4), 760-766 (1979).
- Meloche, J., et al. Critical role for the advanced glycation end-products receptor in pulmonary arterial hypertension etiology. J Am Heart Assoc. 2 (1), e005157 (2013).
- Nour, S., et al. Intrapulmonary shear stress enhancement: a new therapeutic approach in acute myocardial ischemia. Int J Cardiol. 168, 4199-4208 (2013).
- Barrier, M., et al. Today’s and tomorrow’s imaging and circulating biomarkers for pulmonary arterial hypertension. Cell Mol Life Sci. 69 (17), 2805-2831 (2012).
- Budev, M. M., Arroliga, A. C., Jennings, C. A. Diagnosis and evaluation of pulmonary hypertension. Cleve Clin J Med. 70, S9-S17 (2003).
- Barst, R. J., Channick, R., Ivy, D., Goldstein, B. Clinical perspectives with long-term pulsed inhaled nitric oxide for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2 (2), 139-147 (2012).
- Pepke-Zaba, J., Higenbottam, T. W., Dinh-Xuan, A. T., Stone, D., Wallwork, J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet. 338 (8776), 1173-1174 (1991).
- Zapol, W. M., Rimar, S., Gillis, N., Marletta, M., Bosken, C. H. Nitric oxide and the lung. Am J Respir Crit Care Med. 149 (5), 1375-1380 (1994).
- Stenmark, K. R., Meyrick, B., Galie, N., Mooi, W. J., McMurtry, I. F. Animal models of pulmonary arterial hypertension: the hope for etiological discovery and pharmacological cure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 297 (6), L1013-L1032 (2009).
- Torre-Amione, G., et al. Reversal of secondary pulmonary hypertension by axial and pulsatile mechanical circulatory support. J Heart Lung Transplant. 29 (2), 195-200 (2010).
