اختبار فعالية من وكلاء الدوائية في بيريكارديال الهدف تسليم نموذج في الخنازير
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
حتى الآن، تستخدم العديد من وكلاء الدوائية لعلاج أو منع عدم انتظام ضربات القلب في حالات القلب المفتوح خلق آثار جانبية غير مرغوب فيها النظامية. على سبيل المثال، يمكن أن العقاقير المضادة لاضطراب النظم تدار عن طريق الوريد تنتج قطرات في الضغط النظامية في المريض القلب للخطر بالفعل. أثناء أداء الإجراءات القلب المفتوح، والجراحين في كثير من الأحيان إما إنشاء ميناء صغير أو تشكيل مهد التامور على خلق مجالات مناسبة للعمل. هذه العوائد وصول الفرص للهدف تسليم الدوائية (ارتفاع معدل ضربات القلب أو نقص تروية وكلاء شروط مسبقة) مباشرة إلى أنسجة عضلة القلب دون آثار جانبية غير مرغوب فيها.
لقد قمنا بتطوير نموذج الخنازير لاختبار وكلاء الدوائية للتسليم الهدف في السائل التامور. في حين تخدير كامل، والمجهزة لكل حيوان مع قسطرة سوان غانز وكذلك القسطرة ضغط البطين الأيسر والأيمن، ووضعت يؤدي سرعة في لاحقة الأذين الأيمن والحقالبطين. ثم يقوم والقص وسطي وتم إنشاء مهد الوصول التامور. تم وضع الرصاص يغرق سرعة في لاحقة الأذين الأيسر وتم وضع الرصاص سرعة ثنائي القطب في البطين الأيسر. باستخدام مبرمج ونظام رسم الخرائط القلب، وفترة الحرارية من العقدة الأذينية البطينية (AVN)، تم تحديد الأذينين والبطينين. وبالإضافة إلى ذلك، تم إنتاج الرجفان الأذيني (AF) الحث استخدام مشجعا العشب والوقت في AF لوحظ. أجريت هذه القياسات قبل العلاج، فضلا عن 30 دقيقة و 60 دقيقة بعد العلاج التامور. تم إضافة نقطة زمنية إضافية لدراسات مختارة. ثم cardiopleged القلب وتدب في وضع العمل الأربع غرفة. سجلت قياسات الضغط وظيفة لمدة 1 ساعة بعد الانعاش. هذا نموذج استراتيجية العلاج يسمح لنا أن نلاحظ آثار العوامل الدوائية التي قد تقلل من فرص الإصابة عدم انتظام ضربات القلب و / أو ضرر نقص تروية وأثناء وبالعربيةثالثا جراحة القلب المفتوح.
Introduction
حاليا في إجراءات القلب المفتوح والأطباء الاستفادة من وكلاء معالجة ارتفاع معدل ضربات القلب وغيرها بشكل منتظم. ومع ذلك، وهذا يمكن أن يكون مشكلة للكثير من المرضى، وخاصة أولئك الذين هم بالفعل خطر سريريا. على سبيل المثال، يمكن أن العلاج عن طريق الوريد يؤدي إلى قطرات النظامية في ضغط الدم أو الفشل الكلوي. أبعد من ذلك، فإنها قد خلق قضايا إدارة التخدير و / أو غيرها من الآثار الجانبية على المدى الطويل.
هنا قمنا بإنشاء نموذج لاختبار فعالية إدارة وكلاء الدوائية في الفضاء التامور. على سبيل المثال، فإن هذا النهج يمكن استخدامها لاختبار عقاقير مضادة لاضطراب النظم، ودراسة المركبات التي يمكن أن تزيد من وظيفة القلب و / أو تعزيز الانتعاش من عضلة القلب بعد العمليات الجراحية. كانت هناك فوائد لاحظ لتسليم الهدف من العلاج في الفضاء التامور مقابل الوريد: على سبيل المثال، أظهرت مختبرنا أن التسليم المترجمة من antiarالمخدرات الإيقاعية، مثل الميتوبرولول يقي من حدوث عدم انتظام ضربات القلب وتقليل تخفيضات في ضغط الدم 1. يوفر هذه الاستراتيجية تسليم الهدف أيضا فرصة لإدارة تركيزات التنسيق العالي مع تقليل مستويات النظامية. على سبيل المثال، مستويات عالية من تركيزات تسليمها عن طريق الوريد من الأحماض الدهنية يمكن أن يؤدي إلى انحلال الدم، ولكن التسليم التامور يقلل هذا القلق 2.
ويتكون هذا النموذج دراسة ثلاثة أهداف رئيسية لتحديد مدى فعالية من التامور تسليم المركبات: 1) في تقرير الموقعي لفترات صهر العقدة البطينية الأذينية الأذينين والبطينين، قبل بدء العلاج و 30 و 60 دقيقة بعد العلاج؛ 2) قريب في عبء AF مواقعها الطبيعية قبل بدء العلاج و 30 و 60 دقيقة بعد العلاج (وغالبا ما يضاف timepoints إضافية) 3) التحليل الوظيفي للقلب بعد أن تم أعاد تحريك النتيجة 3 المؤتمر الوطني العراقيluding مراقبة الدورة الدموية ومعدل ضربات القلب، والتمثيل الغذائي القلب (اللاكتات والجلوكوز) عينات من الجيب التاجي، جزء طرد (EF٪) وسماكة جدار البطين (سم) مراقبة كل 10 دقيقة بعد الانعاش هذا النموذج استراتيجية العلاج يسمح لنا أن نلاحظ آثار وكلاء الدوائية التي قد تقلل من فرص الإصابة عدم انتظام ضربات القلب و / أو ضرر نقص تروية وأثناء وبعد عملية قلب مفتوح أو الزرع.
Protocol
Representative Results
Discussion
هنا، لقد أثبتنا نهجا فريدا لاختبار فعالية ممكنة من الهدف المركبات تسليمها الى الفضاء التامور. ويمكن استخدام هذا النموذج الدراسة لاختبار السوق الحالي صدر المنتجات الصيدلانية أو مركبات التجريبية، وبالتالي توفير تطبيقات متعدية المباشرة لمختلف المرافق الصحية. ضمن هذ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
References
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
