Test de l'efficacité des agents pharmacologiques dans un modèle de prestation péricardique cible dans la Swine
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
À ce jour, de nombreux agents pharmacologiques utilisés pour traiter ou prévenir les arythmies dans les cas à cœur ouvert de créer des effets indésirables systémiques. Par exemple, les médicaments antiarythmiques administrés par voie intraveineuse peuvent produire des gouttes de la pression systémique chez le patient cardiaque déjà compromise. Lors de l'exécution des procédures à cœur ouvert, les chirurgiens vont souvent soit créer un petit port ou former un berceau péricardique pour créer des champs appropriés pour le fonctionnement. Cet accès donne des possibilités de prestation cible pharmacologique (agents de préconditionnement antiarythmiques ou ischémiques) directement au tissu myocardique sans effets secondaires indésirables.
Nous avons développé un modèle porcin pour tester des agents pharmacologiques pour la livraison cible dans le liquide péricardique. Bien que totalement anesthésié, chaque animal a été instrumenté avec un cathéter de Swan-Ganz, ainsi que des cathéters gauche et droite pression ventricule, et conduit de stimulation ont été placés dans l'appendice auriculaire droit et le droitventricule. Une sternotomie médiane a ensuite été réalisée et un berceau d'accès péricardique a été créé; une avance de saut de stimulation a été placée dans l'auricule cardiaque gauche et une sonde de stimulation bipolaire a été placé dans le ventricule gauche. L'utilisation d'un programmateur et un système de cartographie cardiaque, la période réfractaire du noeud auriculo-ventriculaire (AVN), oreillettes et les ventricules ont été déterminées. En outre, la fibrillation auriculaire (FA) induction a été produite en utilisant un stimulateur et le temps Grass in AF a été observée. Ces mesures ont été effectuées avant le traitement, ainsi que 30 et 60 minutes après le traitement péricardique. points de temps supplémentaires ont été ajoutés pour les études choisies. Le coeur a ensuite été cardiopleged et ranima dans un mode de travail de quatre chambre. les mesures et la fonction pression ont été enregistrées pendant 1 heure après la réanimation. Ce modèle de stratégie de traitement nous a permis d'observer les effets des agents pharmacologiques qui peuvent diminuer l'incidence des arythmies cardiaques et / ou des lésions ischémiques, pendant et afchirurgie à coeur ouvert ter.
Introduction
Actuellement dans les procédures à cœur ouvert, les cliniciens utilisent des agents de traitement anti-arythmiques et d'autres systémique. Pourtant, cela peut être problématique pour de nombreux patients, en particulier ceux qui sont déjà compromises cliniquement. Par exemple, les traitements par voie intraveineuse peut entraîner des baisses systémiques dans la pression artérielle ou un dysfonctionnement rénal; en outre, ils peuvent créer des problèmes de gestion de l'anesthésie et / ou d'autres effets secondaires à long terme.
Ici, nous avons créé un modèle pour tester l'efficacité de l'administration d'agents pharmacologiques dans l'espace péricardique. Par exemple, cette approche peut être utilisée pour tester des médicaments anti-arythmiques, l'étude des composés qui pourraient augmenter la fonction cardiaque et / ou favoriser la récupération du myocarde après une intervention chirurgicale. Il y a eu des avantages observés à la prestation de soins de cible dans l'espace péricardique par rapport à l' administration intraveineuse: par exemple, notre laboratoire a démontré que la livraison localisée de antiarles médicaments rythmiques, tels que le métoprolol est protecteur contre l'incidence des arythmies , tout en minimisant la réduction de la pression artérielle 1. Cette stratégie de distribution cible offre également la possibilité d'administrer des concentrations plus élevées focales, tout en minimisant les niveaux systémiques. Par exemple, des niveaux élevés de concentrations administrés par voie intraveineuse d'acides gras peut entraîner une hémolyse, mais la livraison péricardique minimise ce problème 2.
Ce paradigme d'étude se compose de trois objectifs principaux pour déterminer l'efficacité du péricarde délivré composés: 1) la détermination in situ des périodes réfractaires du noeud ventriculaire auriculaire, les oreillettes et les ventricules, avant le traitement et après le traitement 30 et 60 min, 2) le rapport situ la charge AF avant le traitement et 30 et 60 min de traitement post (timepoints supplémentaires ont souvent été ajoutés) 3) analyse fonctionnelle du cœur après qu'il a été réanimé 3 inc dansLUDING surveillance hémodynamique, la fréquence cardiaque, le métabolisme cardiaque (lactate et glucose) échantillonné à partir du sinus coronaire, la fraction d'éjection (EF%) et l'épaisseur de la paroi ventriculaire (cm) surveillé chaque poste reanimation 10 min Ce modèle de stratégie de traitement nous a permis d'observer les effets de agents pharmacologiques qui peuvent diminuer l'incidence des arythmies cardiaques et / ou des lésions ischémiques, pendant et après la chirurgie à cœur ouvert ou une transplantation.
Protocol
Representative Results
Discussion
Ici, nous avons démontré une approche unique pour tester l'efficacité potentielle des composés livrés cibles dans l'espace péricardique. Ce paradigme d'étude peut être utilisée pour tester le marché actuel libéré des produits pharmaceutiques ou des composés expérimentaux, permettant ainsi des applications de traductionnelles directes aux divers milieux cliniques. Dans cette stratégie de traitement, il y a deux applications cliniques majeurs pour fournir des produits pharmaceutiques à l'es…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
References
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
