Een Multicenter MRI protocol voor de evaluatie en kwantificering van diepe veneuze trombose

Summary

The goal of this study is to use magnetic resonance venography with long-circulating gadolinium-based contrast agent and direct thrombus imaging for quantitative evaluation of DVT volume in a multicenter, clinical trial setting. Inter- and intra-observer variability assessments were conducted, and reproducibility of the protocol was determined.

Abstract

We evalueerden een magnetische resonantie venografie (MRV) benadering met gadofosveset aan totale trombus volume verandert als de belangrijkste criterium voor de effectiviteit van de behandeling in een multicenter gerandomiseerde studie ter vergelijking EDOXABAN monotherapie met een heparine / warfarine regime voor acute, symptomatische onderste ledematen diepe veneuze trombose te kwantificeren (DVT ) behandeling. We gebruikten ook een directe trombus imaging aanpak (DTHI, zonder gebruik van een contrastmiddel) verse trombus kwantificeren. Vervolgens hebben we geprobeerd om de reproduceerbaarheid van de analyse methode en de toepasbaarheid van het gebruik van 3D-magnetische resonantie venografie en directe trombus beeldvorming voor de kwantificering van DVT in een multicenter trial instelling te evalueren. Van 10 willekeurig geselecteerde proefpersonen die deelnemen aan het EDOXABAN Trombus Reduction Imaging Study (Etris), werd het totale volume trombus in het gehele onderste extremiteit diepe veneuze systeem bilateraal gekwantificeerd. De proefpersonen werden afgebeeld met behulp van 3D-T1W gradiënt echo sequenties vóór (direct thrombus imaging, DTHI) en 5 min na injectie van 0,03 mmol / kg gadofosveset trinatrium (magnetische resonantie venografie, MRV). De marges van de DVT op overeenkomstige axiale, gebogen multi-vlakke geformatteerd beelden werden handmatig afgebakend door twee waarnemers aan volumetrische metingen van de veneuze trombi te verkrijgen. MRV werd gebruikt om DVT totale volume te berekenen, terwijl DTHI werd gebruikt om het volume van verse trombus berekenen. Intra-class correlatie (ICC) en Bland Altman analyse werd uitgevoerd om te vergelijken inter en intra-observer variabiliteit van de analyse. Het ICC voor inter en intra-observer variabiliteit was uitstekend (0,99 en 0,98, p <0,001, respectievelijk) zonder vooringenomenheid op Bland-Altman-analyse voor MRV beelden. Voor DTHI afbeeldingen, waren de resultaten iets lager (ICC = respectievelijk 0,88 en 0,95, p <0,001), met een voorkeur voor inter-observer resultaten op Bland-Altman plots. Deze studie toonde haalbaarheid van trombus volume schatting in DVT met MRV met gadofosveset trinatrium, met goede intra- en inter-waarnemer reproduceerbaarheid in een multicenter setting.

Introduction

Veneuze trombo-embolie (VTE) beïnvloedt 300,000-600,000 individuen in de Verenigde Staten elk jaar ^1. Diepe veneuze trombose (DVT) is de meest voorkomende presentatie van VTE en meest van invloed op de kuit, dij of bekken aderen. De diagnose, het beheer en de follow-up van patiënten met DVT kan niet uitsluitend gebaseerd zijn op klinische onderzoeken, omdat de tekenen en symptomen van deze ziekte zijn niet-specifieke ^2,3. Terwijl bloedtesten (bijvoorbeeld D-dimeer) kan helpen uitsluiten diagnose DVT, is beeldvorming vereist om de aanwezigheid van DVT ⁴ vast. Compressie echografie (CUS) is momenteel de meest gebruikte imaging test in de diagnose van vermoede acute DVT. CUS is goedkoop en heeft een hoge gevoeligheid en specificiteit van acute DVT ⁵ detecteren. Echter, CUS niet betrouwbaar de diepe aderen beoordeelt de bekken ^6. Bovendien, CUS niet direct trombus volume en compositie, die van belang zijn bij betw onderscheiden kwantificerenEen acute DVT (een mogelijke bron van pulmonaire embolie (PE)) en chronische DVT (minder snel embolie) en voor de evaluatie van de therapeutische werkzaamheid ^7.

Unlike computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI) levert geen ioniserende straling en is daarom geschikt voor periodieke onderzoeken om thrombus evolutie of regressie evalueren. Vergeleken met CUS, kan MRI bekken DVT detecteren en kan nauwkeuriger proximaal (popliteale ader en hoger) en distale been (hierna popliteale ader) DVT ⁸ definiëren, om het risico van PE beter te beoordelen. MRI kan karakteriseren trombus leeftijd en organisatie, en kan helpen differentiëren acute chronische DVT ^9-11 (refs bijgewerkt). Kwantificering van thrombus volume een belangrijke maatstaf ontwikkeling van de ziekte en de respons op de behandeling te evalueren, is mogelijk met MRI. Huidige magnetische resonantie venografie protocollen worden uitgevoerd na injectie van gadolinium (Gd) op basis van contrast agents ^12. Dezezijn laag molecuulgewicht moleculen die snel extravasatie na injectie, en vereisen zorgvuldige timing om de veneuze fase versterking nodig te kunnen visualiseren thrombus ^13,14 vangen.

Een proof-of-concept studie, EDOXABAN Trombus Reduction Imaging Study (Etris), met behulp van een open-label ontwerp, onderzoek gedaan naar de werkzaamheid en veiligheid van EDOXABAN 90 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen, gevolgd door EDOXABAN 60 mg eenmaal per dag in de behandeling van acute, symptomatische DVT (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01662908). Etris richt of EDOXABAN monotherapie zonder dat tegelijkertijd heparine met laag molecuulgewicht (LMW heparine) op het moment van aanvang van de behandeling is effectiever dan standaardbehandeling met LMW heparine / warfarine therapie bij patiënten met DVT, zoals beoordeeld door het percentage (%) verandering van uitgangswaarde in trombus volume / grootte (gemeten door middel van MRI) op dag 14-21.

Een ander doel van Etris was te ontwikkelen en valideren van een eenvoudige MRvenografie (MRV) image-acquisitie en analyse protocol voor de kwantificering van trombus volume in DVT. Om enkele uitdagingen voor de huidige MRV protocollen in multicenter instellingen te overwinnen, we gebruik gemaakt van een onlangs door de FDA goedgekeurde, lange-circulerende, gadolinium-gebaseerde bloed zwembad contrastmiddel (gadofosveset-trinatrium). Vergeleken met het gebruik van extracellulaire Gd-gebaseerde chelaten (bijvoorbeeld Gd-DTPA) voor MRV, gadofosveset een significant langere circulatietijd, die gebruik maakt van een eenvoudiger MR acquisitie regeling kan, zonder momenten gekocht. Gadofosveset trinatrium is een bloed zwembad MRI-contrastmiddel, dat circuleert voor 2-3 uur na intraveneuze injectie ^15,16. Het veiligheidsprofiel gelijk aan die van traditionele extravasculaire extracellulaire MRI contrastmiddelen ^17. Hiermee steady-state beeldvorming van de vasculatuur gedurende 1 uur. Daarom wordt er geen exploitant afhankelijk van de timing van het beeld overname vereist na contrastmiddel injectie. Het bijkomende voordeelhet gebruik van deze contrastmiddel dat het een klein molecuul (molecuulgewicht 857 Da) ¹⁸ kan doordringen en de zijkanten van zelfs een goede afsluiting thrombus, waardoor uitstekend contrast van de DVT uit de omgeving op de MRV en inschakelen kwantitatieve berekening van DVT volumes. Eerdere studies hebben de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van visualiseren aderen met behulp van de MR Volume Geïnterpoleerde Breath-hold Examination (VIBE) venografie met gadofosveset trinatrium ¹⁹ vastgesteld. Hier gebruiken we een soortgelijke aanpak in een multicenter klinische trial instelling diepe veneuze trombose evalueren en gebruiken hoeveelheid DVT gemeten met MRI als eindpunt. Etris biedt een ideaal platform om de haalbaarheid en de reproduceerbaarheid van de analyse van de hier voorgestelde MRV imaging aanpak evalueren, met behulp van een lange-circulerende Gd-gebaseerde bloed zwembad contrastmiddel voor het evalueren van DVT volumes. We evalueren ook het gebruik van een directe trombus imaging (DTHI) benadering kwantificeren van verse DVT vóórde injectie van contrastmiddelen.

Twee MRI-onderzoeken werden uitgevoerd in de loop van het onderzoek: de eerste test binnen 36 uur na randomisatie in de EDOXABAN monotherapie groep of heparine / warfarine groep en de tweede tussen 14 tot 21 dagen na randomisatie. De analyses van alle beelden werden uitgevoerd door een centrale kern laboratorium. Volume van verse trombus wordt berekend uit een directe trombus Imaging (DTHI) in de benen en onderste bekken voor de injectie van contrastmiddel. Het totale volume thrombus (vers en oud) wordt berekend uit een post contrast magnetische resonantie venografie (MRV) beelden van de aderen in de benen en het kleine bekken.

Protocol

Deze studie werd goedgekeurd door de lokale institutionele review boards bij alle deelnemende centra. Alle proefpersonen in de multicenter trial mits schriftelijk toestemming voor deelname aan Etris op hun respectieve instellingen. 1. Image Acquisition Voer de MR-beeldvorming op een 1,5 T of 3 T hele lichaam scanner met behulp van gespecialiseerde phased array coils voor MRV zoals een perifere vasculaire coil, lichaam matrix spoelen of afvloeiend spoelen. Gebruik deze spoelen in c…

Representative Results

Ten behoeve van de reproduceerbaarheid evaluaties, de baseline en follow-up scans werden samengevoegd en als afzonderlijke gevallen geanalyseerd. Van de 10 willekeurig geselecteerde proefpersonen (2 bezoeken per), waren er 59 vaartuigen met DVT omschreven in het MRV benadering 29 vaten met verse trombus die door de DTHI. In de subgroep van deze 10 willekeurig geselecteerde onderwerpen voor de reproduceerbaarheid metrics geanalyseerd, werden geen schepen met DVT geacht van niet-analyseerbare kwaliteit (gedefinieerd als s…

Discussion

Deze studie toonde de haalbaarheid van kwantificering van diepe veneuze trombose op MR venografie met gadofosveset-trinatrium als contrastmiddel, met een uitstekende reproduceerbaarheid van de analyse voor het kwantificeren van trombus volume in een multicenter setting. Om totale volume trombus te berekenen, gebruikt de primaire methode van de post-contrast MRV scan trombus volume te meten. De secundaire methode was de directe trombus imaging aanpak (DTHI), die de aanwezigheid van met-hemoglobine maakt gebruik bij een v…

Materials

Ablavar (gadofosveset trisodium)	Lantheus		Contrast Agent
1.5T or 3T Scanners	GE, Siemens, or Phillips		GE(Horizon, Signa, Hdx, 750), Siemens (Symphony, Avanto, Sonata, Trio, Aera) or Philips (Intera, Achieva)