Utilizando um Dissolver Faixa por via oral para estudos farmacológicos e toxicológicos: uma alternativa simples e Humane a sonda oral for Animals

Summary

O protocolo seguinte descreve um novo método para a administração de medicamentos por via oral crónica usando uma tira de dissolução por via oral (ODS), em vez do método de administração por sonda mais comumente usado por via oral. Nós demonstramos que a entrega de drogas pré-clínicos, oral utilizando o método ODS representa uma alternativa segura, conveniente e humana para sonda oral.

Abstract

É necessária antes de testar novas terapias em humanos, a curto e longo pré-clínico prazo (ou seja, animal), farmacológica repetitivo e testes toxicológicos. Na maioria dos casos, a via preferida de administração é através de distribuição oral. No presente momento, a administração oral é geralmente realizada usando um procedimento de gavagem oral, em parte, porque pode obter uma dosagem consistente e precisa no modelo animal. Embora este método está bem estabelecido que tem complicações que podem resultar em uma alta taxa de atrito dos animais. Para este fim, o procedimento apresentado aqui descreve uma alternativa ao método de sonda oral em que o medicamento desejado é incorporado um saborizante, por via oral dissolvendo tira (ODS) que pode ser simplesmente apresentado ao animal de teste, onde é, em seguida, rapidamente absorvido com manipulação mínima do sujeito de teste. Aqui, nós demonstramos que a entrega de drogas pré-clínicos, oral utilizando o método ODS representa uma alte segura, conveniente e humanizadornative para gavagem oral.

Introduction

A fim de que a tradução com êxito de uma droga a partir de (teste animal) pré-clínico para o desenvolvimento clínico, uma série de bem definida, os estudos farmacológicos e toxicológicos agudas e crónicas precisam ser realizadas em modelos animais utilizando o percurso clínico de administração pretendida (que é normalmente, a via oral). Para alcançar este objectivo, a maioria dos estudos pré-clínicos em curso utilizam um procedimento de gavagem oral dado que os resultados deste método de uma entrega consistente e precisa do composto de teste para o animal. No entanto, em muitos casos, gavagem oral não é bem tolerada pelos animais e evidências acumuladas sugerem que o método está associado a uma quantidade significativa de indução de stress ^1.

Isto é especialmente verdadeiro para o desenvolvimento de tratamentos para condições crónicas longo da vida que requerem estudos pré-clínicos de longo prazo, como é o caso de, mas não limitado a, quase todos os desordem neuropsiquiátrica. para instância, em um modelo de ratinho transgénico da doença de Alzheimer, foi recentemente sugerido que o método de administração por sonda em si pode confundir os resultados experimentais, devido à dosagem estresse induzido ^2. De modo semelhante, num modelo de ratinho de consumo de álcool, resultados não publicados do nosso próprio laboratório descobriram que a inserção repetitiva do tubo de gavagem – em si e por si – pode reduzir significativamente o nível de ingestão de álcool ao ponto de comprometer a integridade do experimental paradigma (ver Figura 1).

Dadas as limitações acima mencionadas associadas com o procedimento sonda oral, esforço considerável foi colocado para o desenvolvimento de novos métodos de entrega de droga oral pré-clínica. Abordagens alternativas correntes incluem incorporação do composto de teste em misturas de manteiga de amendoim, ^{3 4-5} moldes gelatinosas, grânulos de chocolate ^{6, 7} água, e bolachas bolacha ⁸ beber, todos os quais são assoated com diferentes graus de questões, incluindo a incapacidade de ser utilizado de forma confiável no modelo animal, a falta de adoção de captação composto de teste pelo sujeito de teste ou preferência individual para o sabor que faz com que a droga menos prontamente consumido ^9.

O procedimento aqui apresentado descreve um método em que o fármaco desejado é incorporado num sabor, por via oral dissolvendo tira (ODS) que pode ser facilmente e prontamente ser utilizado para administrar por via oral o composto de teste para o animal de teste. Este artigo centra-se na demonstração da eficácia do método ODS utilizando camundongos. No entanto, não existe razão para esperar que o mesmo método não seria também útil no outro roedor, bem como indivíduos mamíferos maiores. Clinicamente, a utilização de ODS está começando a ser adotado em pacientes pediátricos e geriátricos, como uma maneira de superar dificuldades de deglutição ^10. Propomos que ODS pode também ser utilizado com sucesso em programas de descoberta de drogas pré-clínicos como um seguro, convenienteE alternativa humana para sonda oral.

Protocol

Todos procedimento descrito foram aprovados pelo Comitê Institucional de Animal Care and Use (IACUC) da Universidade do Sul da Califórnia. 1. Manuseamento de animais e Habituação Introdução Permitir que os ratos para se aclimatar às condições de criação e manipulação técnica do experimento para diminuir o estresse durante os procedimentos de administração de drogas que se seguiram. Durante este tempo, registrar o peso corporal e ingestão alimentar de cada rato; Se desejado, e…

Representative Results

Nos seguintes investigações representativas, beber social foi modelado usando um 24 hr de dois garrafa escolha paradigma (TBC), como descrito anteriormente 15. Resumidamente, os ratinhos tinham acesso a duas garrafas de solução, uma das quais continha água, e a outra solução de etanol a 10% (v / v). Os indivíduos foram subsequentemente designados para grupos de tratamento de drogas de modo a que o (etanol / 90% de água v / v a 10%) o consumo médio 10E foi semelhante …

Discussion

Sonda oral está associada a inúmeras complicações que resultam em coleta de dados potencialmente comprometida e altas taxas de desgaste dos animais ^1. Aqui um método simples de administração de fármaco oral é introduzido através da qual os ratinhos (e potencialmente outros animais) pode facilmente e de forma fiável consumir a droga de escolha por meio de uma tira de dissolução por via oral (ODS). Notavelmente, a utilização deste método representa uma alternativa segura, conveniente, e humana p…

Materials

Orally Dissolving Strip	Cure Pharmaceutical		Available upon special request. Alternatively, ODS may also be prepared in-house.
Gavage Feeding Needle	VWR	7912	Our rodent studies utilized a 18-gauge feeding needle. This size may need to be adjusted for use in other mammilian species.
Sucrose	Sigma Aldrich	S0389-500G