Abstract
分子轴承三氟甲氧基(OCF 3)基团常表现所需的药理学和生物学性质。然而,trifluoromethoxylated芳香族化合物的简便合成保持在有机合成中一个巨大的挑战。传统的方法往往来自贫困基底范围受到影响,或要求使用高毒,难以处理,和/或热不稳定的试剂。此,我们报告为甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯的使用合成一个用户友好的协议-1-三氟甲基-1,2-苯碘酰-3-(1H) -酮(TOGNI试剂Ⅱ)。在碳酸铯的催化量存在下处理甲基4-(N- -hydroxyacetamido)苯甲酸甲酯(1a)与 TOGNI试剂II(铯2 CO 3)的氯仿在室温,得到4-(N - (三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(2a)中 。然后将该中间体转化为最终产物甲基-4-乙酰氨基-3-(trifluoromethoxy)苯甲酸甲酯(3a)的硝基甲烷中,在120℃。此过程是一般性的,可以应用到邻 -trifluoromethoxylated苯胺衍生物的广谱性,这可以作为有用的合成构建模块的新药物,农用化学品和功能材料的发现和开发的合成。
Introduction
该三氟甲氧基(OCF 3)集团已在1935年2,因为三氟甲基醚的首次合成生命和材料科学的研究产生深远的影响。由于其独特的电负性高的组合(χ= 3.7)3和优良的亲脂性(ΠX = 1.04),4三氟甲氧基发现在医药,农业和材料行业有着广泛的应用。5-10但是,轻便引入OCF 3组分成有机分子,尤其是芳香族化合物,保留在合成化学的一个重大挑战。
在过去的几十年中,努力解决这一挑战导致少数变换为trifluoromethoxylated芳烃的合成的发展5-7,9-11这些包括:(i)氯/氟对三氯化前体交换; 1,12- -17(ⅱ)deoxyfluorination fluoroformates的; 18 19-21(ⅳ)醇的亲电三氟甲基化; 22-25(v)的亲核trifluoromethoxylation; 26-30,(ⅵ)过渡金属-介导的芳基硼酸盐和锡烷的trifluoromethoxylation; 31及(vii )基团trifluoromethoxylation。32,33然而,许多这些方法要么患有差基板范围,或需要使用高毒性和/或热不稳定的试剂。因此,由于缺乏合成OCF 3含化合物的一般的和用户友好的方法,该OCF 3组的潜力还没有得到充分利用在化学。
作为我们在trifluoromethoxylation反应利益的一部分,34我们描述本文的两步协议 (即, 自由基 O2 -trifluoromethylation和热诱导OCF 3 -migration)为甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基的合成)苯甲酸甲酯(3a)的选自甲基4-(N- -hydroxyacetamido)苯甲酸甲酯(1a)中 。该策略是易于操作,适用于大范围的邻 -trifluoromethoxylated苯胺衍生物的合成。
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Protocol
1.前体的制备:4-(N -hydroxyacetamido)苯甲酸(1a)的合成
- 还原甲基-4-硝基苯甲酸甲酯。
- 加甲基5.00克4-硝基苯甲酸酯(27.6毫摩尔,1.00当量),5%铑炭(铑/℃,0.300摩尔%的Rh)159毫克,和磁力搅拌棒的烘箱干燥的250个ml的双颈圆底烧瓶中(在150℃下干燥18小时)。
注:试剂可以在环境气氛下进行称重。然而,反应需要在氮气氛下,以进行。 - 烧瓶中的一个颈部连接到氮/真空歧管帽等颈部有隔膜。执行三次真空-再填充循环(即,空气泵出将烧瓶和更换所得真空以氮气),以取代空气中氮气的烧瓶中。
- 添加138毫升无水四氢呋喃(THF,0.200 M),使用气密注射器向反应烧瓶中。酷搅拌反应mixt的茜在0℃下15分钟。
- 添加1.47 ml的一水合肼(1.52克,30.4毫摩尔,1.20当量)滴加到反应混合物在0℃下用气密注射器。监视使用薄层色谱(TLC)的反应。使用己烷:乙酸乙酯(EtOAc)(4:1体积/体积,R F = 0.23)作为洗脱剂来开发薄层。
- 当甲基-4-硝基苯甲酸甲酯被完全消耗,通过硅藻土在60ml的短垫(即,硅藻土,5克)过滤该反应混合物用真空过滤熔块布氏漏斗。洗用EtOAc过滤器(20毫升×3次)。使用旋转蒸发,得到粗的4-(N- -hydroxyamino)苯甲酸甲酯,其直接使用而不需要进一步纯化,真空浓缩滤液。
- 加甲基5.00克4-硝基苯甲酸酯(27.6毫摩尔,1.00当量),5%铑炭(铑/℃,0.300摩尔%的Rh)159毫克,和磁力搅拌棒的烘箱干燥的250个ml的双颈圆底烧瓶中(在150℃下干燥18小时)。
- 4-(N -hydroxyamino)苯甲酸乙酰保护
- 添加2.55克碳酸氢钠( 碳酸氢钠 ,30.4毫摩尔,1.20当量),所有的粗从先前步骤中获得的4-(N- -hydroxyamino)苯甲酸甲酯,和搅拌棒的烘箱干燥的500个毫升双颈圆底烧瓶中。
- 盖上单颈有隔膜且连接另一个脖子氮气/真空歧管。执行三次真空 - 再填充循环更换空气与氮气的烧瓶中。
- 添加138毫升无水二乙醚(Et 2 O等,0.200 M)的使用气密注射器向反应烧瓶中。凉爽和搅拌在0℃下将反应混合物15分钟。
- 在无水Et 2 O等(138毫升,0.220 M)的制备的乙酰氯的溶液(2.17毫升,2.39克,30.4毫摩尔,1.20当量)。添加使用注射泵在0℃的溶液,以将反应混合物在10.0毫升/小时的速度。
- 在添加结束时,通过硅藻土短垫过滤反应混合物(即,硅藻土,5克)在60毫升用真空过滤熔块布氏漏斗。洗用EtOAc过滤器(20毫升×3次)。浓缩使用旋转蒸发滤液在真空中 。
- 纯化粗产物用快速柱色谱法35纯化,用己烷:乙酸乙酯(4:1至1:1(体积/体积))(R F = 0.13,己烷:乙酸乙酯(4:1(体积/体积)),得到5.31克甲基4-(N- -hydroxyacetamido)苯甲酸甲酯,为浅黄色固体(25.4毫摩尔,92%产率)。
2.合成4-(N - (三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯的(2a)的
- 添加2.00的克甲基4-(N- -hydroxyacetamido)苯甲酸甲酯(1a)的 (9.56毫摩尔,1.00当量)的,311毫克的铯2 CO 3(0.956毫摩尔,10.0%摩尔),3.63克TOGNI试剂Ⅱ的(11.5毫摩尔, 1.20当量)和磁搅拌棒的烘箱干燥的250ml园底烧瓶手套箱(氮气氛中)。
注意:此反应也可以使用Schlenk技术手套箱以外进行。
注意:纯TOGNI试剂二是撞击和摩擦敏感,明火S,应避免火花和/或研磨。柔软和抛光工具应该用于操作。此外,该反应混合物应该后面的安全防护罩进行搅拌。36 - 添加95.6 ml的干燥并脱气的氯仿( 氯仿 ,0.100 M)的反应烧瓶中。
- 帽与隔膜的烧瓶中并搅拌,在23℃ 的 N 2气氛下,将反应混合物的内部或手套箱16小时之外。
- 通过过滤漏斗过滤该反应混合物以除去任何固体残余物。集中使用旋转蒸发器将滤液在真空中。
- 二氯甲烷(CH 2 Cl 2中):用快速柱色谱纯化,用己烷纯化粗产物(7:3至0:1(体积/体积))(R F = 0.44(CH 2 Cl 2中),得到 2.51克的4-(N - (三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(9.05毫摩尔,95%产率)。
注:TOGNI试剂II准备协议源就文献方法37和在-35℃下储存在手套箱冷冻器以保持其在一段长期的品质。此反应是氧敏感。虽然所有的试剂可以在环境气氛下称出在RT,除去从反应烧瓶所有氧气是至关重要的。干燥并脱气氯仿的制备是通过从CAH 2氮气氛,接着通过进行冷冻-泵-解冻过程的三个周期下蒸馏它。
经由 OCF 3 -migration(3a)的4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成3.甲酯的
- 添加2.51克4-(N - (三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(9.05毫摩尔,1.0当量),磁搅拌棒,和9.05米诺2(1.00 M)中的溶液到50毫升压力容器中。帽带螺丝帽的容器中。
- 搅拌在120℃的反应混合物中的安全防护罩20小时后。
注意:不纯硝基甲烷是爆炸性的,因此反应混合物应在安全防护罩后面进行搅拌。 - 冷却反应混合物至RT。
- 将反应混合物转移到100ml圆底烧瓶中。
- 集中使用旋转蒸发器在真空下将反应混合物。
- 纯化粗产物用快速柱色谱纯化,用己烷:EtOAc(9:1至7:3(V / V))(R F = 0.51己烷:乙酸乙酯(4:1(体积/体积)),得到 2.13克4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(7.69毫摩尔,85%)。
注意:此反应可以在环境气氛下进行。不需要氮气氛。圆底烧瓶中装有水冷凝器,可作为一种替代的反应装置。
新产品4表征
- 表征的所有新的化合物通过 1 H,13 C NMR光谱和高分辨质谱和使用19 F核磁共振光谱来表征包含氟原子的化合物。34
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Representative Results
甲基-4-(N- -hydroxyacetamido)苯甲酸甲酯(1a)的合成在92%分离产率,通过一个两步骤的过程(即,减少甲基-4-硝基苯甲酸甲酯用肼用5%的Rh / C作为催化剂,以形成4-( Ñ-hydroxyamino)苯甲酸甲酯,然后将所得羟胺乙酰保护)1a中与TOGNI试剂II在的碳酸铯的催化量存在的O-三氟甲基化(铯2 CO 3)的氯仿在室温,得到所需4-( N - (三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(2a)中在95%分离收率。此化合物后行热诱导OCF 3 -migration中米诺2在120℃,得到所需的4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(3a)的在85%分离收率。
的 1 H, 3a的 19 F NMR光谱中, 描绘在图1,图2,和图3分别。一个区分四重奏峰在120.6 PPM与大的耦合常数(258.9赫兹)的13 C NMR谱对应CF 3碳。当OCF 3 -migration发生,从-65 PPM(2A)的19 F-NMR的急剧变化,以-58.1ppm(3A)是观察。 3a的细节特征数据报告如下:RF = 0.51(己烷/ EtOAc 4:1(体积/体积))。核磁共振光谱:1 H NMR(700兆赫,CDCL 3,25℃,δ):8.56(D,J = 8.6Hz赫兹,1H),7.97(D,J = 8.6Hz赫兹,1H),7.93(S,1H) ,7.56(宽单峰,1H),3.92(S,3H),2.27(S,3H)。13 C NMR(175兆赫,CDCL 3,25℃,δ):168.5,165.6,137.2,134.7,129.3 ,125.8,121.5,120.8,120.6(Q,J = 258.9赫兹),52.5,25.2 19 F核磁共振(376兆赫,CDCL 3,25°C,δ):-58.1(S)。质谱:HRMS(ESI-TOF)(M / Z):计算为C 11 H 11 NO 4 F 3([M + H] +)278.0640,实测值278.0643。
该协议是通用的并适用于芳族化合物(表1)的广泛。反应容忍的官能团包括酯(3a中,3d)的广谱性,酮(3b)中,腈(3C),醚(3e中,3 米),卤素(3克- 3升 ),CF 3基(3m和3n),酰胺(30)和杂环取代基(30)。的卤素取代基,尤其是Br和I,是特别有用的,因为它们提供的合成把手来进一步官能化。此外,高含量的邻位 - 对位上选择素拉了一观察(3F,3K -升)。在两个非一致的邻位存在时,区域控制的低电平获得(3D,3E,3K,3M)。此外,反应温度为OCF 3 -migration步骤取决于芳烃的电子性质。通常,更缺电子芳烃需要较高的反应温度。
图1. 1 H NMR 3a 的 光谱。化学位移和特点质子被标记的相对整合。 请点击此处查看该图的放大版本。
图 2。13 C NMR 3a的 光谱。特点碳的化学位移标记。 请点击此处查看该图的放大版本。
图3 19 F核磁共振 3a的光谱。特点氟化学位移是用三氟甲苯(-63.3 PPM)作为内部参考的标签。 请点击此处查看该F的放大版本。igure。
表芳烃的trifluoromethoxylation 1.所选例子反应时间:11-48小时。引收率和异构体比对于通过快速柱色谱分离的物质的OCF 3 -migration步骤(从2到3)和。 [α] 50℃。并[b] 120℃。 [C] 140℃。并[d]低于5% 对位产物被检测。 =四氢呋喃; ACCL =乙酰氯。 请点击这里查看此表的放大版本。
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Discussion
由于缺乏一个全面和人性化的程序trifluoromethoxylated芳烃的合成,许多OCF 3含芳香族化合物是非常昂贵的。34我们的策略取代了广阔的官能团耐受性,并提供了一个易于访问各种trifluoromethoxylated芳烃。这些化合物可以作为用于新药物,农用化学品,和材料的发现和开发作为有价值积木。
肼用作氢的来源为铑催化的还原硝基芳烃的。其质量是在获得还原产物中高产率的关键之一。在减少产量的时候一个月的几个大的肼被用来下降。为了确保再现性,我们转移一些肼从一个大型商业瓶到一个较小的20ml小瓶中,并从20ml小瓶中使用它。此外,我们将其存储在冰箱(4℃),以减慢的速度的分解。此外,缓慢加入肼是获得干净的羟胺的良好收益的关键。
的O-三氟甲基化是自由基介导的过程,所以排除在反应混合物的氧气是至关重要的。使用未脱气氯仿作为溶剂或执行环境气氛下的反应导致较低的产率。表明我们的初步机理研究的OCF 3 -migration过程包括热致的N OCF 3键异裂生成紧密的离子对nitrenium离子和trifluoromethoxide的34 Trifluoromethoxide攻击邻的nitrenium离子位上随后互变异构化,得到期望的邻 trifluoromethoxylated苯胺衍生物。在缺电子基板的nitrenium离子的形成是大力不受欢迎,因此需要较高的反应温度。
总共玛丽,我们报道了通用和实验室规模的综合协议邻 -OCF 3苯胺衍生物的区域选择性合成。这个策略有几个独特的功能:(一)广泛的官能团和替代模式的耐受性; (二)我们的协议将使trifluoromethoxylation提供给更广泛的合成社区的操作简便性;和(iii)的最终产物是新的,并可以作为对生命和材料科学的研究有用的合成构建块。一些故障诊断程序这里概述:(ⅰ)存储还原产物,芳基羟胺,在冷冻或立即将其用于下一步骤; (ii)监督缩小/保护反应,密切配合TLC避免过度降低硝基芳烃或保护N-羟胺的; (三)被排除在反应混合物中的氧气是硝基芳烃和 O的-trifluoromethylation减少关键; (ⅳ)更高reactioÑ 温度是需要在分子内OCF 3 -migration步骤缺电子芳烃。
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Acknowledgments
我们感谢来自纽约州立大学石溪分校大手笔启动资金,支持这项工作。我们也感谢TOSOH F-科技有限公司为我们提供TMSCF 3试剂TOGNI试剂II的合成。
Materials
Name | Company | Catalog Number | Comments |
5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
Hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
Nitromethane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
Celite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
References
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