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Abstract
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암 연구학

腫瘍標的免疫のパラミクソ ウイルス: 設計と評価 Ex Vivo

Published: January 07, 2019
doi:
10.3791/58651
,
1Department of Translational Oncology,German Cancer Research Center (DKFZ) and National Center for Tumor Diseases (NCT), 2Faculty of Biosciences,Heidelberg University, 3Department of Medical Oncology,NCT and Heidelberg University Hospital

Summary

このプロトコルは、世代のためと麻疹ウイルスの例として二重特異性 T 細胞化クリニカルパスをエンコードを使用して免疫の発現は、腫瘍溶解性ウイルスの体内における性状 ex 詳細なワークフローを説明します。アプリケーションと他のベクトルのプラットフォームや遺伝子への適応は、臨床的翻訳の新規 immunovirotherapeutics の開発を加速します。

Abstract

成功したがん免疫療法には、長期的な腫瘍制御を実現する可能性があります。最近の臨床成功にもかかわらず個々 の腫瘍免疫プロファイルに合わせた安全で効果的な治療のための緊急の必要性が残っています。腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍によって制限されている遺伝子発現と同様、抗腫瘍免疫応答の誘導を有効にします。このプロトコルでは、免疫調節的ベクトルの生成と ex vivo 解析について説明します。例として二重特異性 T 細胞化クリニカルパスをエンコーディング麻疹ワクチン ウイルスを中心に、一般的な方法は他種ウイルスと遺伝子に合わせることができます。提示されたワークフローでは、デザイン、クローニング、救助、および組換えウイルスの伝搬を含まれています。複製の動態と前のヴィヴォ分離に比べて機能だけでなく、ベクトルの溶菌活性を分析するための試金が含まれ、新薬の前臨床モデルの更なる発展のための世代を進め、最終的に臨床の翻訳。

Introduction

腫瘍溶解性ウイルス (OVs) は、特に内のレプリケートし、健康な組織をそのまま残しながら腫瘍細胞を殺す抗がん剤治療として開発されています。効率的なレプリケーションおよびウイルスの広がりによって完全な腫瘍の換散にのみ依存しない理解する腫瘍溶解性 virotherapy (超過)、ほとんどの場合は共通になっている、治療成功のアクションの追加機構を必要とするを含む血管性および間質ターゲット、重要な免疫刺激1,2,3,4。現在の研究理解、潜在的小説 OVs、および高度な OV を作成するために遺伝子工学によって提供される可能性を含むウイルス バイオバンク改善生物から利益を得ている OV の多くの初期の研究は、そのままウイルスを使用プラットフォーム5,6,7。

免疫療法の最近の成功を考えると、免疫調節遺伝子、OVs.の遺伝子工学に関する分野OV 感染腫瘍細胞でこれらの遺伝子産物の発現は、全身投与と比較して毒性を低減します。ターゲティングを固有の oncoselectivity ウイルスを用いたまたはウイルスのトロピズム8を変更することにより達成します。ローカル免疫は、超過作業時間の多面的の抗腫瘍メカニズムを強化します。さらに、この戦略は、ウイルス、腫瘍細胞と宿主免疫系との相互作用を尋問に尽力されます。この目的のためには、このプロトコルは、設計、クローン、救助、伝達、および腫瘍溶解性パラミクソ ウイルス (特に麻疹ウイルス) ベクトルのような遺伝子をエンコーディングを検証の適用および調整可能なワークフローを提供します。

さまざまな癌免疫サイクル9、腫瘍抗原の認識 [例えば、腫瘍関連抗原 (TAAs) または誘導剤の強化などの異なるステップをターゲット遺伝子製品により免疫反応の変調が可能します。主要組織適合複合体 (MHC) クラス I の分子] 効率的な抗原提示 (サイトカイン); の樹状細胞の成熟を支援を募集し、よう必要な免疫細胞を活性化細胞とヘルパー T 細胞 [ケモカイン、二重特異性 T 細胞化クリニカルパス (BTEs)];制御性 T 細胞、骨髄由来抑制細胞、腫瘍関連マクロファージ癌関連付けられている線維芽細胞 (抗体、BTEs、サイトカイン); など抑制細胞をターゲットエフェクター細胞抑制作用と疲労 (チェックポイント阻害剤) を防止します。したがって、生物学的製剤の茄多は利用できます。このようなウイルスでエンコードされた免疫に関する治療効果とシナジー効果を狙うだけでなく、それぞれのメカニズムの理解の評価は癌治療を改善するために必要です。

ある家族の負の意味一本鎖 RNA ウイルスは、増殖型ベクトルとしていくつかの機能の使用を助長によって特徴付けられます。自然 oncotropism、transgenes (5 kb 以上)10,11, 分離形成や高い免疫原性12など展開して効率的な大容量ゲノムが含まれます。したがって、OV プラットフォームに基づいて犬ジステンパー ウイルス13、流行性耳下腺炎ウイルス14ニューカッスル病ウイルス15、センダイ ウイルス16,17、シミアン ウイルス 518、および Tupaia パラミクソ ウイルス19開発されています。最も目立つライブ弱毒生麻しんウイルス ワクチン前臨床や臨床開発20,21系統 (MV) が進んでいます。これらのウイルスは、優れた安全記録22定期的な予防接種を何十年も使用されています。また、パラミクソ ウイルスの厳密にゾル性細胞質のレプリケーションによる挿入突然変異誘発のリスクはありません。追加転写単位 (ATUs) への遺伝子の挿入を可能にする反ゲノムの cDNA に基づく汎用性の高いリバース ・ ジェネティクス システムは利用可能な11,23,24です。ウイルス遺伝子発現のサロゲート マーカーとして、イメージング、放射線治療や可溶性癌胎児性抗原 (CEA-MV) ヨウ化ナトリウム シンポート (MV NIS) をエンコード MV ベクトル (NCT02962167、NCT02068794、臨床試験で現在評価中NCT02192775、NCT01846091、NCT02364713、NCT00450814、NCT02700230、NCT03456908、NCT00408590、および NCT00408590)。安全管理を確認しており、抗腫瘍効果の場合は、前研究25,26,27,28,29,で報告されている30 (Msaouel et ら31によって再検討されました)、開発とテスト preclinically 追加腫瘍溶解性麻疹ウイルスのための道を舗装します。癌免疫サイクルの多様な手順を標的分子は腫瘍の成長を遅らせるし、同系の長期保護免疫記憶と免疫介在性のエビデンスをマウスの生存を延長する示されている免疫調節をエンコーディング MVマウスのモデル。ベクトルでエンコードされた遺伝子は、顆粒球・ マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF)32,33, h. ピロリ菌好中球活性化蛋白質34, 免疫チェックポイント阻害剤35、します。インターロイキン 12 (IL-12)36、TAAs37と BTEs38CD3 と腫瘍表面抗原を架橋し、このように誘発する T 細胞受容体の特異性と共刺激 (に関係なく、取込んだポリクローナルな T 細胞による抗腫瘍活性図 1)。有望な臨床結果は、これらの構造に対する需要さらに並進努力を取得しました。

Talimogene laherparepvec (T VEC)、型私エンコーディング GM-CSF、単純ヘルペス ウイルスはアメリカ合衆国食品薬品局 (FDA) と欧州医薬品庁 (EMA) によって承認された唯一的治療。承認に至る後半 2015 の第 III 相試験のみ高度な黒色39で腫瘍内注入も abscopal 効果 (すなわち、非注入病変の寛解) のサイトで効力を示したないです。T VEC 追加試験他の腫瘍のエンティティ (例えば NCT03458117、、非黒色腫皮膚がん; 膵がん、NCT03086642) でアプリケーション、特に免疫チェックポイントとの併用療法の評価に入っているので阻害剤 (NCT02978625、NCT03256344、NCT02509507、NCT02263508、NCT02965716、NCT02626000、NCT03069378、NCT01740297、およびリーバスet ら40)。

これは、腫瘍溶解性免疫療法の潜在的なだけでなく、超過作業時間と抗炎症の優れた組み合わせを識別するためにさらなる研究の必要性を示しています。追加ベクトルおよび前臨床試験の開発の合理的な設計は、この事業への鍵です。これは根本的なメカニズムの理解を進めるよりパーソナライズされた癌の治療への進行に影響しています。このため、この文書の変更およびパラミクソ ウイルスを対象となる癌免疫療法と、T 細胞に魅力的な抗体 (図 2) をエンコードする腫瘍溶解性麻疹ウイルスのより具体的には、開発方法論を提示します。

Protocol

注:[O]、[P] と [M] に該当するサブセクションを示す: 一般的に、(ほとんどの) のパラミクソ ウイルスや MV のみ、OVs それぞれ。[B] BTE transgenes に固有のセクションを示します。 麻疹ウイルスのベクトルに 1 に比べてエンコード遺伝子クローニング [O] 設計は、シーケンスを挿入します。 [O] 文学研究または遺伝スクリーン<sup class="xref"…

Representative Results

図 1は、二重特異性 T 細胞化クリニカルパスをエンコーディング腫瘍溶解性麻疹ウイルスの作用のメカニズムを示しています。このプロトコルのワークフローを示すフローチャートを図 2に示します。変更された腫瘍溶解性麻疹ウイルスのゲノムの例を図 3に示します。これは挿入された?…

Discussion

腫瘍溶解性免疫療法 (すなわち.、免疫との組み合わせで超過) 開発と腫瘍溶解性ウイルス免疫調節蛋白質をコードの最適化をさらに求めて、癌治療のための偉大な約束を保持します。このプロトコルでは、生成および関連する前臨床モデルと抗がん治療に潜在的な将来の臨床翻訳して後続のテストのようなベクトルを検証する方法について説明します。

明確な利点…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

これらのメソッドは、ハイデルベルクの腫瘍疾患国立センター教授博士博士男 Ungerechts が率いる Virotherapy グループで設立されました。彼と特に博士トビアス斑点、博士 Rūta Veinalde、ジュディス ・ フェルスター、ビルギット Hoyler、ジェシカ アルバート研究室チームのすべてのメンバーにお世話になっております。この作業によって、他 Kröner ・ フレゼニウス財団を支えられた (西暦 Engeland に助成金 2015_A78) とドイツ国立科学財団 (DFG、西暦 Engeland に EN 1119/2-1 を付与)。J.P.W. Heidbuechel は、がん研究のため大学院国際ヘルムホルツによって給付金を受け取ります。

Materials

Rapid DNA Dephos & Ligation Kit Roche Life Science, Mannheim, Germany 4898117001
CloneJET PCR Cloning Kit Thermo Fisher Scientific, St. Leon-Rot K1231
Agarose Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany A9539-500G
QIAquick Gel Extraction Kit QIAGEN, Hilden, Germany 28704
NEB 10-beta Competent E. coli New England Biolabs (NEB), Frankfurt/Main, Germany C3019I
LB medium after Lennox Carl Roth, Karlsruhe, Germany X964.1
Ampicillin Carl Roth, Karlsruhe, Germany HP62.1
QIAquick Miniprep Kit QIAGEN, Hilden, Germany 27104
Restriction enzyme HindIII-HF New England Biolabs (NEB), Frankfurt/Main, Germany R3104S
Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) Invitrogen, Darmstadt, Germany 31966-021
Fetal bovine serum (FBS) Biosera, Boussens, France FB-1280/500
FugeneHD Promega, Mannheim, Germany E2311 may be replaced by transfection reagent of choice
Kanamycin Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany K0129
Vero cells ATCC, Manassas, VA, USA CCL81
B16-CD46/ B16-CD20-CD46 J. Heidbuechel, DKFZ Heidelberg available upon request
Granta-519 DSMZ, Braunschweig, Germany ACC 342
Opti-MEM (serum-free medium) Gibco Life Technologies, Darmstadt, Germany 31985070
Colorimetric Cell Viability Kit III (XTT) PromoKine, Heidelberg, Germany PK-CA20-300-1000 includes XTT reagent
Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline (PBS) Gibco Life Technologies, Darmstadt, Germany 14190-094
QIAquick Ni-NTA Spin Columns QIAGEN, Hilden, Germany 31014
Sodium chloride Carl Roth, Karlsruhe, Germany 3957.3
Imidazole Carl Roth, Karlsruhe, Germany I5513-25G
Amicon Ultra-15, PLGC Ultracel-PL Membran, 10 kDa Merck, Darmstadt, Germany UFC901024
BCA Protein Assay Kit Merck Milipore 71285-3
IgG from human serum Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany I4506
Anti-HA-PE Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany 130-092-257 RRID: AB_871939
Mouse IgG1, kappa Isotype Control, Phycoerythrin Conjugated, Clone MOPC-21 antibody BD Biosciences, Heidelberg, Germany 555749 RRID: AB_396091
Anti-HA-biotin antibody, clone 3F10 Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany 12158167001 RRID: AB_390915
Anti-Biotin MicroBeads Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany 130-090-485
MS Columns Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany 130-042-201
MiniMACS Separator Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany 130-042-102
MACS MultiStand Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany 130-042-303
RIPA buffer Rockland Immunochemicals, Gilbertsville, PA, USA MB-030-0050
CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay Promega, Mannheim, Germany G1780 includes 10x lysis solution, substrate solution (substrate mix and assay buffer), and stop solution
Cell lifter Corning, Reynosa, Mexico 3008
10 cm dishes Corning, Oneonta, NY, USA 430167
15 cm dishes Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany 639160
96-well plates, U-bottom TPP, Trasadingen, Switzerland 92097
96-well plates, flat bottom Neolab, Heidelberg, Germany 353072
6-well plates Neolab, Heidelberg, Germany 353046
12-well plates Neolab, Heidelberg, Germany 353043
50 mL tubes nerbe plus, Winsen/Luhe, Germany 02-572-3001
T175 cell culture flasks Thermo Fisher Scientific, St. Leon-Rot 159910
0.22 µm filters Merck, Darmstadt, Germany SLGPM33RS
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Heidbuechel, J. P., Engeland, C. E. Paramyxoviruses for Tumor-targeted Immunomodulation: Design and Evaluation Ex Vivo. J. Vis. Exp. (143), e58651, doi:10.3791/58651 (2019).
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