हम गठिया के दर्द के एक पैदा उपाय विकसित किया है और यह रासायनिक प्रेरित गठिया के विभिंन murine मॉडल में सहज दर्द को मापने के लिए एक मानकीकृत विधि के साथ युग्मित । ये उपाय विभिन्न प्रकार के जोड़ों के दर्द के लिए संवेदनशील और पुनरुद्देशिनीय हैं ।
दर्द गठिया से विकलांगता का मुख्य कारण है । वहां वर्तमान में गठिया के दर्द के लिए पर्याप्त उपचार के लिए एक unmet की जरूरत है । पूर्व नैदानिक मॉडल आवश्यक है और दर्द के तंत्र का अध्ययन करने के लिए और गठिया चिकित्सा की प्रभावकारिता के मूल्यांकन के लिए उपयोगी हैं । गठिया के पशु मॉडलों में दर्द को मापने चुनौतीपूर्ण है । हमने मूरीन गठिया के तीन मॉडलों में पैदा हुए और सहज दर्द को मापने के लिए तरीके विकसित किए हैं । हम एक दर्दनाक घुटने की फर्म टटोलने का विषय चूहों के पैदा दर्द प्रतिक्रियाओं quantitate । हम भी वजन के अनुपात और एक घुटने में गठिया दर्द के प्रेरण के बाद उनके 4 अंगों में से प्रत्येक पर रखा समय की राशि से सहज दर्द का मूल्यांकन । इन माउस मॉडलों में जोड़ों का दर्द पैदा दर्द प्रतिक्रियाओं और वजन असर में एक परिवर्तन में एक उल्लेखनीय वृद्धि का उत्पादन । चूंकि चूहों quadrupeds हैं, वे contralateral अंग को दर्दनाक अंग offload, forelimbs, या कुछ संयोजन करने के लिए । इन तरीकों सरल कर रहे हैं, ंयूनतम उपकरणों की आवश्यकता होती है, और पुनरुद्देशिय और दर्द का पता लगाने के लिए संवेदनशील हैं । वे दोनों रोग का अध्ययन करने के लिए उपयोगी होते हैं-गठिया उपचार और चूहों में दर्दनाशक दवाओं को संशोधित.
दर्द गठिया से विकलांगता का मुख्य कारण है1,2. वर्तमान में उपलब्ध दर्दनाशक दवाओं अक्सर अप्रभावी रहे हैं, विषाक्त, और संभावित राष्ट्र के लिए योगदान-व्यापक मादक समस्या3. सर्जरी हमेशा अंत चरण गठिया के लिए एक विकल्प नहीं है, विशेष रूप से बुजुर्गों में, जो कई सह-morbidities हो सकता है । इंट्रा-आर्टिकुलर स्टेरॉयड और viscosupplementation जल्दी रोग में प्रभावी हो सकता है लेकिन आम तौर पर देर से चरण रोग में उनकी प्रभावशीलता खो4. वहां गठिया दर्द है कि वर्तमान में उपलब्ध उपचार के साथ संबोधित नहीं किया जा सकता के लिए प्रभावी दर्दनाशक दवाओं के लिए एक महान unmet की जरूरत है ।
पूर्व नैदानिक मॉडल दर्द चिकित्सा की कार्रवाई की व्यवस्था को समझने के लिए और सीमित toxicities की भविष्यवाणी के लिए उपयोगी होते हैं, लेकिन पशुओं में दर्द माप5चुनौतीपूर्ण है । दर्द उपायों प्रत्यक्ष और सहज हो सकता है (स्थिर या गतिशील वजन असर, पैर आसन, चाल विश्लेषण, सहज आंदोलन और यांत्रिक या थर्मल संवेदनशीलता) या अप्रत्यक्ष रूप से पैदा की (पिछले अंग वापसी परीक्षण, घुटने संपीड़न बल, या मस्तिष्क इमेजिंग) 6. मोनोआर्थराइटिस के हल्के रूपों के लिए, चाल विश्लेषण असंवेदनशील है और7निरंतरता का अभाव है । स्थैतिक वजन असर चूहा हिंडोन में दर्द को मापने के लिए उपयोगी है, लेकिन चूहों में मुश्किल हो सकता है । यांत्रिक संवेदनशीलता उपायों जैसे वॉन frey परीक्षण परोक्ष रूप से घुटने के गठिया की स्थापना में पैर पैड के संवेदीकरण का पता लगाने, लेकिन सीधे घुटने के दर्द को मापने नहीं है और प्रदर्शन करने के लिए बोझिल हैं । घुटने संपीड़न बल के रूप में स्पंद आयाम मॉडुलन (दबाव आवेदन माप) डिवाइस के साथ मापा चूहों में इस्तेमाल किया जा सकता है, लेकिन बड़े डिवाइस के लिए नकारात्मक व्यवहार है कि जरूरी नहीं कि दर्द8प्रतिबिंबित नहीं उत्पादन के बिना चूहों में उपयोग करने के लिए मुश्किल है.
हम को मापने के लिए तरीकों को विकसित किया है सहज और पैदा की तीन विभिन्न मॉडलों में दर्द की मूरीने गठिया कि संवेदनशील हैं और पुनरुद्वेधी दर्द को मापने के लिए गंभीरता और इंट्रा-आर्टिकुलर चिकित्सा के एनाल्जेसिक प्रभाव9, 10. हम भी दर्द और स्क्रीन की एक ऐसी दवाओं है कि मनुष्यों में संभव नहीं होगा की अंय histologic मार्कर के साथ दर्द से राहत सहसंबंधी कर सकते हैं । हम अधिक प्रभावी संयोजन चिकित्सा की पहचान करने के लिए मामूली प्रभावी दर्दनाशक दवाओं के synergism का मूल्यांकन कर सकते हैं । दोनों पैदा और सहज दर्द के लिए सिद्ध तरीकों का उपयोग करके, हम दर्द है कि दर्द व्यवहार के एक प्रकार में परिलक्षित होता है, लेकिन नहीं दूसरे और अधिक बारीकी से मनुष्यों में दर्पण दर्द माप की पहचान करने में नाकाम रहने के नुकसान से बचने11। दो तरीकों से दर्द मूल्यांकन सीमित करके, हम जानवरों पर तनाव को कम करने, जो दर्द व्यवहार को प्रभावित कर सकते हैं, और प्रयोगशाला की उत्पादकता को अधिकतम ।
भड़काऊ गठिया और अपक्षयी संयुक्त रोग के पूर्व नैदानिक मॉडल में जोड़ों के दर्द की माप गठिया के दर्द के लिए नए उपचार का मूल्यांकन करने के लिए और संयुक्त समारोह9,10बहाल करने के लिए एक तेजी से मूल्यवान उपकरण है । पुरानी अपक्षयी संयुक्त रोग के साथ चूहों में दर्द व्यवहार को मापने चुनौतीपूर्ण है. quadrupeds के रूप में, वे अंय तीन अंगों या पूंछ के किसी भी संयोजन के लिए एक दर्दनाक अंग offload कर सकते हैं । कम एक अंग में समारोह के रूप में स्पष्ट रूप से प्रदर्शित नहीं किया जा सकता है के रूप में यह द्विपाद मनुष्यों में है । शिकार जानवरों के रूप में, चूहों दर्द व्यवहार को कम करने के लिए एक जीवित रहने लाभ है ।
इस रिपोर्ट को दर्शाता है कि विभिंन रोगविज्ञानी तंत्र से संयुक्त दर्द सरल और अपेक्षाकृत सस्ती तरीकों के साथ चूहों में मापा जा सकता है । भड़काऊ जोड़ों का दर्द वजन के समय और वितरण में बड़ा परिवर्तन का कारण बनता है और इसलिए एनागेसिया का पता लगाने के लिए एक अधिक संवेदनशील मॉडल हो सकता है । हालांकि, दर्द दीक्षा और रखरखाव के तंत्र के बाद से नए संभावित दर्दनाशक दवाओं का मूल्यांकन करते समय जोड़ों के दर्द के अन्य मॉडल महत्वपूर्ण होंगे विभिन्न पैथोलॉजी के साथ अलग होने की संभावना है । हम पुरुषों और महिलाओं के बीच और गठिया दर्द के विभिंन मॉडलों के बीच बिकवाली पैटर्न में मतभेद पाया ।
यह समझना महत्वपूर्ण है कि वहां तनाव के रूप में के रूप में अच्छी तरह से14,15,16चूहों में दर्द व्यवहार में लैंगिक मतभेद हो सकता है । यह भी ज्ञात है कि दर्द थ्रेसहोल्ड में अलग तनाव मतभेद हैं । हमने पाया है कि C57/Bl6 चूहों में, महिलाओं को काफी अधिक सहज दर्द व्यवहार (forelimbs पर वजन और समय में वृद्धि) जीर्ण अपक्षयी संयुक्त दर्द के साथ पुरुष चूहों से (चित्रा 2 और चित्रा 3) का प्रदर्शन किया । हम इन मादा चूहों के लिए मद चरण निर्धारित नहीं किया था, तो हम नहीं कह सकते कि क्या यह हमारे परिणामों पर कोई प्रभाव पड़ा है, लेकिन दूसरों कि मद चरण C57/Bl6 चूहों में मनाया सेक्स मतभेद की व्याख्या नहीं किया था निर्धारित किया है17.
पैदा दर्द व्यवहार संयुक्त दर्द के सभी प्रकार के प्रति संवेदनशील है और अच्छा पुनरुद्दयता है । यह महत्वपूर्ण है कि परीक्षक के अनुरूप, मानकीकृत टटोलने का दबाव देने के लिए प्रशिक्षित किया जाता है और लगातार संयम तरीकों कि दर्द व्यवहार की सीमा दोनों दर्द और analgesia का पता लगाने के लिए अनुमति देता है का उपयोग करें । यह हमेशा सामान्य घुटने की जांच करने के लिए महत्वपूर्ण है पहले सामान्य घुटने में दर्द प्रतिक्रिया को कम करने के लिए एक अंतरराष्ट्रीय प्रभाव के कारण और सामान्य और दर्दनाक घुटने के बीच दर्द की प्रतिक्रिया में अंतर को अधिकतम करने के लिए. एक दूसरे पर्यवेक्षक का उपयोग करने के लिए दर्द प्रतिक्रियाओं कि ऊपर EPS बनाने आवश्यक है ताकि परीक्षक लगातार टटोलने का व्यवसाय पर केंद्रित है और इतना है कि vocalizations और झगड़े लगातार मिलाया जाता है । यह सुनिश्चित करने के लिए विशेष रूप से संयम विधि का अभ्यास करने के लिए आवश्यक हो सकता है कि पशु पर्याप्त रूप से दर्द पर प्रतिक्रिया कर सकता है लेकिन दर्द प्रतिक्रिया को पतला करने के लिए बहुत आसानी से प्रतिक्रिया नहीं करता है । EPS माप का एक लाभ यह है कि यह मानव रोगियों में संयुक्त कोमलता को मापने के अनुरूप है ।
हम इन तरीकों कि वे सीधे चूहों के घुटने जोड़ों से आ रही दर्द को मापने में मौजूदा तरीकों से बेहतर कर रहे हैं लगता है, वे मोनोआर्थराइटिस दर्द के विभिन्न मॉडलों में इस्तेमाल किया जा सकता है, वे दोनों सहज और पैदा की दर्द प्रतिक्रियाओं में शामिल हैं, और अपेक्षाकृत सस्ती लेकिन विश्वसनीय और पुनरुद्दनीय । चिकित्सा के रूप में और अधिक प्रभावी रूप से गठिया के इलाज के लिए विकसित कर रहे हैं, इन तरीकों की पुष्टि के लिए उपयोगी हो जाएगा कि उपचार वास्तव में गठिया, दर्द के सबसे अक्षम परिणाम के लिए प्रभावी रहे हैं ।
हमारे तरीकों कुछ सीमाएं हैं । मुख्य रूप से, EPS उपाय एक परीक्षक और पर्यवेक्षक और बहुत सुसंगत तकनीक के लिए की आवश्यकता के लिए आवश्यकता द्वारा सीमित है । पैदा हुए दर्द के उपाय अधिक स्वचालित हैं और अंतर-प्रेक्षक मतभेद के अधीन नहीं हैं । EPS उपाय के आगे शोधन vocalizations गिनती करने के लिए एक अल्ट्रासोनिक बल्ले डिटेक्टर का उपयोग कर के रूप में, टटोलने की प्रतिक्रिया में vocalizations गिनती के लिए स्वचालित तरीके शामिल हो सकते हैं । इस विधि के लिए हमारी वर्तमान विधि की तुलना में संवेदनशीलता और विशिष्टता की पुष्टि करने से पहले यह व्यापक रूप से कार्यांवित किया जा सकता है की आवश्यकता होगी ।
संक्षेप में, हम चूहों में संयुक्त दर्द बढ़ाता के लिए दो अलग दर्द व्यवहार उपायों का वर्णन. एक प्रयोगात्मक मॉडल चुनने से पहले लिंग और तनाव के अंतर पर विचार किया जाना चाहिए । दर्द पैदा करने के उपाय सावधानी से प्रशिक्षण और परीक्षक द्वारा लगातार कार्यान्वयन की आवश्यकता होती है । दोनों सहज और पैदा दर्द व्यवहार दर्द गंभीरता और कार्यात्मक सीमा का मूल्यांकन करने के लिए सिफारिश कर रहे हैं और पूरी तरह से नए संभावित दर्दनाशक दवाओं के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए उपयोग किया जाना चाहिए.
The authors have nothing to disclose.
डिपार्टमेंट ऑफ वेटरन्स अफेयर्स द्वारा वित्तपोषित मेरिट अवार्ड 2 I01 RX000379-05.
Advanced Dynamic Weightbearing Device | Bioseb In Vivo Research Instruments, Vitrolles, France | Model: BIO-DWB-M – For mice | |
C57/Bl6 mice (male and female) | Jackson Labs, Bar Harbor ME | Stock No: 000664 | Black 6 | |
Carrageenan | Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA | 22049-5G-F | |
Complete Freund's Adjuvant | Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA | F5881 | |
Palpometer | Palpometer Systems, Inc. Victoria, B.C | Not available – no longer in business | |
Type IV Collagenase | Worthington Biomedical Corp, Lakeville, NJ | LS004210 |