יש פיתח מדד עורר של כאבי מפרקים ואנו יחד זה עם שיטה סטנדרטית למדידת ספונטנית קוץ מאתר מודלים שונים של דלקת מפרקים כימית המושרה. אמצעים אלה הם רגישים לשחזור עבור סוגים שונים של כאבי פרקים.
כאב הוא הגורם העיקרי של נכות של דלקת מפרקים. אין כרגע צורך טיפולי הולם עבור כאבי מפרקים. מודלים קליניים הם נחוץ ושימושי ללמוד על מנגנוני הכאב להערכת היעילות של טיפולים דלקת מפרקים. מדידת כאב במודלים חייתיים של דלקת מפרקים הוא מאתגר. פיתחנו שיטות למדידת קוץ שלושה דגמים של דלקת מפרקים מאתר עורר וספונטני. אנחנו quantitate את התגובות עורר הכאב של עכברים נתון מישוש המשרד ברך כואבת. אנחנו גם להעריך כאב ספונטנית על ידי היחס של משקל והניח כמות הזמן בכל אחד הגפיים 4 שלהם לאחר אינדוקציה של דלקת מפרקים כאב ברך אחת. כאבי פרקים אלה דגמים העכבר מייצרת לעליה משמעותית בכאב עורר תגובות שינוי נשיאת משקל. מאז עכברים הם quadrupeds, הם של העברת את האיבר כואב אל האיבר contralateral, את forelimbs, או שילוב. שיטות אלה הם פשוטים, דורשים ציוד מינימלי, רגיש לגילוי כאב הדירים. הם שימושיים עבור הלומדים הן מחלות שינוי טיפולי דלקת מפרקים, משככי כאבים בעכברים.
כאב הוא הגורם העיקרי של נכות דלקת מפרקים1,2. כיום זמינים משככי כאבים הם לעתים קרובות לא יעיל, רעילים ולאחר פוטנציאל לתרום הבעיה נרקוטיים ארצי3. ניתוח הוא לא תמיד אופציה עבור דלקת פרקים בשלב הסופי, במיוחד אצל הקשישים, ייתכן morbidities שיתוף מרובים. סטרואידים תוך-מפרקיות של viscosupplementation עשוי להיות יעיל המחלה מוקדם אבל בדרך כלל מאבדים את יעילותם שלב מאוחר המחלה4. יש צורך גדול-קליניות משככי כאבים יעיל עבור כאבי מפרקים יכולות להתבצע עם טיפולים זמין כרגע.
מודלים קליניים שימושי להבנת מנגנון הפעולה של כאבים טיפולים עבור חוזים מגבילים רעילות, אך הכאב מדידה בבעלי חיים הוא מאתגר5. אמצעים הכאב יכול להיות ישיר וספונטני (סטטי או דינמי משקל ברינג, רגל יציבה, והרצתי ניתוח, תנועה ספונטנית ורגישות מכני או תרמית) או עקיף/עורר (מבחן הנסיגה האיבר הינד, כוח דחיסה הברך או הדמיה מוחית) 6. עבור טפסים מתון של monoarthritis, והרצתי ניתוח חסר רגישות, חסר עקביות7. נשיאת משקל סטטי שימושי למדידת קוץ עכברוש hindlimbs אבל יכול להיות קשה בעכברים. אמצעי מכני רגישות כגון הבחינה פון פריי בעקיפין לזהות רגישות עולה של כרית כף הרגל בסביבה של דלקת מפרקים בברך, אבל לא למדוד ישירות כאבים בברך, מסורבל לבצע. כוח דחיסה הברך כפי שנמדד עם המכשיר P.A.M. (לחץ היישום מדידה) יכול לשמש אצל חולדות, אך המכשיר גדול קשה להשתמש בעכברים מבלי לייצר התנהגויות שליליות אינן משקפות בהכרח כאב8.
פיתחנו שיטות מדידה כאב ספונטנית, עורר שלושה דגמים שונים של דלקת מפרקים מאתר כי הם רגישים לשחזור למדידת חומרת הכאב ואת ההשפעות להרגעה של טיפולים תוך-מפרקיות9, 10. אנו גם יכולים לתאם לשיכוך כאבים עם סמנים אחרים היסטולוגית של סמים לניסויים קליניים כאב ומסך זה לא יהיה אפשרי אצל בני אדם. אנחנו יכולים להעריך הסינרגטיות של משככי כאבים יעיל בצניעות כדי לזהות טיפולים משולבים יעיל יותר. על ידי ניצול שיטות מוכחות לכאב עורר והן ספונטנית, נוכל להימנע מהמלכודת של כשל לזהות כאב זה משתקף סוג אחד של התנהגות הכאב. אבל לא השני ומדידה יותר מקרוב מראה כאב בני11. על ידי הגבלת כאב להערכה שתי מתודולוגיות, להקטין את הלחץ על בעלי החיים, אשר יכול להשפיע על התנהגות הכאב, ולהגביר את התפוקה של המעבדה.
מדידה של כאבי פרקים במודלים פרה של דלקת מפרקים דלקתיות, מחלת מפרקים ניוונית היא כלי יקר יותר ויותר כדי להעריך טיפולים חדשים עבור כאבי מפרקים, שיקום תפקוד המפרקים9,10. מדידת כאב התנהגויות אצל עכברים עם מחלת מפרקים ניוונית כרונית הוא מאתגר. כמו quadrupeds, הם יכול לבצע את איבר כואב על כל שילוב של שלושת האיברים אחרים או הזנב. הפונקציה ירד באיבר אחד עשוי לא להיות מוצג כמובן גם ככה בבני אדם צריחים. כמו חיות טרף, עכברים יש יתרון הישרדות כדי למזער את הכאב התנהגויות.
דו ח זה מדגים כי כאבי פרקים של מנגנונים שונים פיפטות ניתן למדוד אצל עכברים עם שיטות פשוטה וזולה יחסית. כאבי פרקים דלקתיות גורם לשינויים גדולים יותר משקל הנושאת זמן והפצה, לכן ייתכן מודל רגיש יותר עבור הגילוי של שיכוך כאבים. עם זאת, מודלים אחרים של כאבי פרקים יהיה חשוב בעת הערכת משככי כאבים פוטנציאליים חדשים שכן מנגנוני הכאב חניכה ותחזוקה צפויים שונה עם פתולוגיות שונות. מצאנו הבדלים בדפוסי ההעברה האמורה בין זכרים ונקבות ובין מודלים שונים של כאבי מפרקים.
חשוב לזהות שיש יכול להיות זן כמו גם מגדר ההבדלים בהתנהגות כאב עכברים14,15,16. זה ידוע גם כי ישנם הבדלים ברורים למתח סף הכאב. מצאנו כי בעכברים C57/Bl6, נשים המחישו באופן משמעותי יותר ספונטנית כאב התנהגויות (משקל מוגבר וזמן על forelimbs) מאשר עכברים זכרים עם כאבי פרקים ניוונית כרונית (איור 2 , איור 3). אנחנו לא לקבוע השלב ייחום של אלו עכברים נקבה, אז אנחנו לא יכולים. לומר אם זה השפיעה על התוצאות שלנו, אבל אחרים קבעו שלב ייחום זה לא הסביר המיניים שנצפה עכברים C57/Bl617.
התנהגות עורר הכאב הוא רגיש לכל סוגי כאבי פרקים נבדק ויש הפארמצבטית טוב. זה הכרחי כי הבודק שאומן לספק לחץ עקבי, מתוקננת מישוש ולהשתמש בשיטות איפוק עקביים המאפשרת טווח התנהגות הכאב כדי לזהות גם כאב וגם שיכוך כאבים. חשוב לבחון תמיד את הברך רגילה קודם כדי למזער את התגובה לכאב בברך רגילה בשל אפקט מוצלב ולמקסם את ההבדל בתגובה לכאב בין הברך נורמלי וכואב. באמצעות משקיף השנייה יחשב את תגובות הכאב המרכיבות את קובצי EPS הכרחי כך הבודק מתמקד עקבי מישוש ועל כך vocalizations וקרבות מחושבות באופן עקבי. יתכן צורך לתרגל את השיטה איפוק בפרט כדי להבטיח החיה יכול להגיב כאב שלמאחה אבל אינו מגיב בקלות רבה מדי על מנת לדלל את התגובה לכאב. יתרון של המדידה EPS היא שזה מקביל מדידה רוך משותפת בחולים אנושיים.
אנחנו מרגישים שיטות אלה נעלים על שיטות קיימות כי הם ישירות למדוד כאב שמקורו המפרקים בברך של עכברים, ניתן להשתמש במודלים שונים של כאב monoarthritis, הם כוללים שתי התגובות כאב ספונטנית, עורר, והם יחסית אבל אמינה וזולה לשחזור. כמו טיפולים מפותחים המופרש באופן יעיל יותר, שיטות אלו יהיו שימושיים המאשרת אם טיפולים יעילים למעשה התוצאה השבתת ביותר של דלקת פרקים, כאבים.
השיטות שלנו יש מספר מגבלות. בעיקר, המדד EPS מוגבל על ידי הדרישה שופט יחיד וגם הצופה והצורך טכניקה מאוד עקבי. האמצעים עורר הכאב הן אוטומטיות יותר וכפופות לא כמו ההבדלים בין הצופה. עידון נוספת של המדד EPS עשוי לכלול בשיטות אוטומטיות עבור ספירה vocalizations בתגובה מישוש, כגון שימוש של גלאי בת קולי לספור vocalizations. שיטה זו יהיה צורך להשוות את השיטה הנוכחית שלנו כדי לאשר רגישות לפני זה יכול להיות מיושם.
לסיכום, אנו מתארים שני אמצעי התנהגות הכאב שונה עבור לכימות כאבי פרקים בעכברים. יש לקחת בחשבון הבדלים זן ומגדר לפני בחירת מדגם ניסיוני. מדדים של כאב עורר דורשים הכשרה זהיר ויישום עקבית על ידי הבודק. שתי התנהגויות ספונטנית וכאב עורר, מומלץ להעריך את חומרת כאב והגבלה תפקודית, צריך להיות מנוצל כדי להעריך במלואו את ההשפעות של משככי כאבים פוטנציאלי חדש.
The authors have nothing to disclose.
במימון הקרן מחלקה של חיילים משוחררים לענייני למלגות 2 I01 RX000379-05.
Advanced Dynamic Weightbearing Device | Bioseb In Vivo Research Instruments, Vitrolles, France | Model: BIO-DWB-M – For mice | |
C57/Bl6 mice (male and female) | Jackson Labs, Bar Harbor ME | Stock No: 000664 | Black 6 | |
Carrageenan | Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA | 22049-5G-F | |
Complete Freund's Adjuvant | Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA | F5881 | |
Palpometer | Palpometer Systems, Inc. Victoria, B.C | Not available – no longer in business | |
Type IV Collagenase | Worthington Biomedical Corp, Lakeville, NJ | LS004210 |