הערכת תצהיר ריאתי אזורי באמצעות דגמי ריאות מודפסים תלת-ממדיים ספציפיים למטופל
Summary
אנו מציגים תפוקה גבוהה, בשיטת במבחנה לכימות תצהיר ריאתי אזורי ברמת האונה באמצעות CT סריקה נגזר, מודלים של ריאות מודפסות 3D עם פרופילי זרימת אוויר מתכווננת.
Abstract
פיתוח טיפולים ממוקדים למחלות ריאות מוגבל על ידי הזמינות של שיטות בדיקה פרה-קוליניות עם היכולת לחזות משלוח אירוסול אזורי. מינוף הדפסה תלת-ממדית כדי ליצור מודלים ספציפיים לריאות המטופל, אנו מתארים את העיצוב של תפוקה גבוהה, התקנה ניסיונית במבחנה לכימות תצהיר ריאות לובלי. מערכת זו נעשית עם שילוב של רכיבים מסחריים זמינים ותל”ד מודפסים ומאפשרת את קצב הזרימה דרך כל האונה של הריאה להיות נשלט באופן עצמאי. מסירת אירוסולים פלואורסצנטיים לכל אונה נמדדת באמצעות מיקרוסקופ פלואורסצנטי. לפרוטוקול זה יש פוטנציאל לקדם את הצמיחה של רפואה מותאמת אישית למחלות בדרכי הנשימה באמצעות יכולתו לדגמן מגוון רחב של דמוגרפיה של חולים ומדינות מחלה. ניתן לווסת בקלות הן את הגיאומטריה של מודל הריאות המודפסות בתלת-ממד והן את הגדרת פרופיל זרימת האוויר כדי לשקף נתונים קליניים עבור חולים עם גיל, גזע ומין משתנים. מכשירי אספקת תרופות רלוונטיים קלינית, כגון הצינור endotracheal המוצג כאן, ניתן לשלב לתוך מערך הבדיקה כדי לחזות בצורה מדויקת יותר את היכולת של המכשיר למקד משלוח טיפולי לאזור חולה של הריאה. הרבגוניות של התקנה ניסיונית זו מאפשרת לו להיות מותאם אישית כדי לשקף שפע של תנאי שאיפה, שיפור הקשיחות של בדיקות טיפוליות פרה-קוליניות.
Introduction
מחלות ריאות רבות כגון סרטן ריאות ומחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) להפגין הבדלים אזוריים במאפייני המחלה; עם זאת, יש חוסר טכניקות טיפוליות זמין למקד משלוח סמים רק לאזורים חולים של הריאה1. מודלים רבים של דינמי נוזלים חישוביים (CFD) הוכיחו כי ניתן לווסת פרופילי תצהיר סמים על ידי זיהוי התייעלות ספציפית בריאה2,3. פיתוח משאפים ומתאמי צינור אנדוטראצ’י (ET) עם יכולות מיקוד אזוריות מתבצע במעבדה שלנו כדי לשלוט בחלוקת תרסיסים לאזורי ריאות חולים. הרחבת עקרונות אלה לשימוש קליני מוגבלת על ידי יכולת הבדיקה הפרה-קלינית הנוכחית. המיקום המדויק של מרבצי סמים בתוך הריאה ידוע כמנבא היעילות הטוב ביותר; עם זאת, הערכות התרופות הנוכחיות של טיפולי שאיפה צפויות לרוב באמצעות מתאמי ויוו במבחנה בגודל חלקיקים לתצהיר משוערבלבד 4. טכניקה זו אינה מאפשרת כל ניתוח מרחבי כדי לקבוע את ההשפעות של גיאומטריות דרכי הנשימה השונות על התפלגות אזורית באמצעות האונות השונות של הריאה. בנוסף, בדיקה זו חסרה גיאומטריות ריאות מדויקות אנטומית, אשר חוקרים הראו יכולה להיות השפעה משמעותית על פרופילי תצהיר5. נעשו כמה מאמצים לשלב גיאומטריות ריאה ספציפיות למטופל בפרוטוקולי בדיקה באמצעות תוספת של דרכי הנשימה העליונות; עם זאת, רוב הגישות הללו מדגמות משלוח אירוסול לדורות שונים של הריאה ולא לכל אונה ריאה6,7,8. הפרוטוקול הבא מציג שיטת תפוקה גבוהה של יצירת מודלים ריאות ספציפיים למטופל עם היכולת לכמת תצהיר חלקיקים יחסי בכל אחת מחמש האונות של הריאה9.
ריאות מודל מדויק אנטומית נוצרות על ידי סריקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) של חולה הדפסה תלת מימדית. כאשר משתמשים בו בשילוב עם מערכת זרימה המורכבת בקלות, ניתן לשלוט באופן עצמאי בקצב הזרימה היחסי דרך כל אחת מהאונה של הריאה המודלית ולהתאים אותה לחיקוי אלה של דמוגרפיה של חולים שונים ו/או מצבי מחלה שונים. בשיטה זו, החוקרים יכולים לבדוק את היעילות של שיטות טיפוליות פוטנציאליות בגיאומטריית ריאות רלוונטית ולתאם את הביצועים של כל שיטה עם התקדמות המורפולוגיה החולה. כאן, שני עיצובים מכשיר שפותחו במעבדה שלנו נבדקים על יכולתם להגדיל את התצהיר באונה הריאה הרצויה על ידי שליטה על המיקום של שחרור תרסיס בפה או קנה הנשימה. פרוטוקול זה יש גם פוטנציאל להשפיע באופן משמעותי על התפתחות הליכים מותאמים אישית עבור חולים על ידי הקלת חיזוי מהיר של יעילות הטיפול בריאה מודל ספציפי לנתוני סריקת CT של המטופל.
Protocol
Representative Results
Discussion
המכשיר הנוכחי המדינה-of-the-art עבור בדיקות תרופות ריאתי של מינון שאיפה מלאה הוא המשפיע גנרטור הבא (NGI), אשר מודד את הקוטר האווירודינמי שלתרסיס 4. נתוני גודל זה משמשים לאחר מכן כדי לחזות את ייצור הריאות שבו התרסיס יפקיד בהתבסס על מתאם שפותח עבור זכר בוגר בריא11. למרבה הצע…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים מודים לפרופסור יו פנג, ד”ר ג’נה ברידל, איאן וודוורד ולוקאס אטיה על הדיונים המועילים ביניהם.
Materials
| 1/4" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K111 | |
| 10 um Filter Paper | Fisher | 1093-110 | |
| 1um Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 15702-10 | |
| 1um Non-Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 8226 | |
| 2-Propanol | Fisher | A516-4 | Referred to in protocol as "IPA" |
| 3/8" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K117 | |
| Air Flow Meter (1 – 280 mL/min) | McMaster Carr | 41695K32 | Referred to in protocol as "flow meter" |
| Carbon M1 3D Printer | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/, Associated software referred to in protocol as "slicing software" | |
| Collison Jet Nebulizer | CH Technologies | ARGCNB0008 (CN-25) | 6 Jet MRE style horizontal collision with glass jar, Referred to in protocol as "nebulizer", http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf |
| Convection Oven | Yamato | DKN602 | |
| Copley Critical Flow Controller TPK2000 Reve 120V | MSP Corp | 0001-01-9810 | Referred to in protocol as "flow controller" |
| Copley High Capacity Pump Model HCP5 | MSP Corp | 0001-01-9982 | Referred to in protocol as "vacuum pump" |
| Cytation | BioTek | CYT5MPV | Multifunctional Spectrophotometer/Fluorescent imager equiped with 4x/20x/40x objectives and DAPI/GFP/TexasRed laser/filter cubes |
| EPU40 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, Referred to in protocol as "soft resin" | |
| Filter for vacuum pump | Whatman | 6722-5000 | |
| Flow Meter Model DFM 2000 | MSP Corp | 0001-01-8764 | Referred to in protocol as "electronic flow meter" |
| ImageJ Software | ImageJ | https://imagej.nih.gov/ij/download.html | |
| Inline Air Flow Control Valve (Push-to-Connect) | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "valve" |
| Inline Filter Devices | Whatman | WHA67225000 | |
| Marine-Grade Plywood Sheet | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "wooden board" |
| Materialise Mimics Software | Materialise | https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, Referred to in protocol as "CT scan software" | |
| Meshmixer Software | Autodesk | http://www.meshmixer.com/, Referred to in protocol as "mesh editing software" | |
| Methanol | Fisher | A454-4 | |
| Opticure LED Cube | APM Technica | 102843 | Referred to in protocol as "UV oven" |
| PR25 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referred to in protocol as "hard resin" | |
| PVC Tube for Chemicals | McMaster Carr | 5231K161 | 1/4" ID |
| Screws | |||
| SolidWorks Software | Dassault Systèmes SolidWorks Corporation | https://www.solidworks.com/, Referred to in protocol as "3D modeling software" | |
| Straight Flow Rectangular Manifold | McMaster Carr | 1125T31 | |
| Tubing to Flow Controller | McMaster Carr | 5233K65 | 3/8" ID |
| Wire |
References
- Goel, A., Baboota, S., Sahni, J. K., Ali, J. Exploring targeted pulmonary delivery for treatment of lung cancer. International Journal of Pharmaceutical Investigation. 3 (1), 8-14 (2013).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. International Journal of Heat and Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Feng, Y., Chen, X., Yang, M. An In Silico Investigation of a Lobe-Specific Targeted Pulmonary Drug Delivery Method. Design of Medical Devices Conference. , (2018).
- Marple, V. A., et al. Next generation pharmaceutical impactor (a new impactor for pharmaceutical inhaler testing). Part I: Design. Journal of Aerosol Medicine. 16 (3), 283-299 (2003).
- Feng, Y., Zhao, J., Chen, X., Lin, J. An In Silico Subject-Variability Study of Upper Airway Morphological Influence on the Airflow Regime in a Tracheobronchial Tree. 생체공학. 4 (4), 90 (2017).
- Huynh, B. K., et al. The Development and Validation of an In Vitro Airway Model to Assess Realistic Airway Deposition and Drug Permeation Behavior of Orally Inhaled Products Across Synthetic Membranes. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 31 (2), 103-108 (2018).
- Lizal, F., Elcner, J., Hopke, P. K., Jedelsky, J., Jicha, M. Development of a realistic human airway model. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: Journal of Engineering in Medicine. 226 (3), 197-207 (2011).
- Wei, X., Hindle, M., Delvadia, R. R., Byron, P. R. In Vitro Tests for Aerosol Deposition. V: Using Realistic Testing to Estimate Variations in Aerosol Properties at the Trachea. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 30 (5), 339-348 (2017).
- Kolewe, E. L., Feng, Y., Fromen, C. A. Realizing Lobe-Specific Aerosol Targeting in a 3D-Printed In Vitro Lung Model. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. , (2020).
- Sul, B., et al. Assessing Airflow Sensitivity to Healthy and Diseased Lung Conditions in a Computational Fluid Dynamics Model Validated In Vitro. Journal of Biomechanical Engineering. 140 (5), (2018).
- Martonen, T. B., Katz, I. Deposition Patterns of Polydisperse Aerosols Within Human Lungs. Journal of Aerosol Medicine. 6 (4), 251-274 (1993).
- Nahar, K., et al. In vitro, in vivo and ex vivo models for studying particle deposition and drug absorption of inhaled pharmaceuticals. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 49 (5), 805-818 (2013).
- Nichols, S. C., et al. A Multi-laboratory in Vitro Study to Compare Data from Abbreviated and Pharmacopeial Impactor Measurements for Orally Inhaled Products: a Report of the European Aerosol Group (EPAG). AAPS PharmSciTech. 17 (6), 1383-1392 (2016).
- Yoshida, H., Kuwana, A., Shibata, H., Izutsu, K. I., Goda, Y. Comparison of Aerodynamic Particle Size Distribution Between a Next Generation Impactor and a Cascade Impactor at a Range of Flow Rates. AAPS PharmSciTech. 18 (3), 646-653 (2017).
- Feng, Y., et al. An in silico inter-subject variability study of extra-thoracic morphology effects on inhaled particle transport and deposition. Journal of Aerosol Science. 123, 185-207 (2018).
- Kleinstreuer, C., Seelecke, S. Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery. United States patent. , (2005).
- . How Medical 3D Printing is Gaining Ground in Top Hospitals Available from: https://www.materialise.com/en/blog/3d-printing-hospitals (2019)
- Weber, P. W., Price, O. T., McClellan, G. E. Demographic Variability of Inhalation Mechanics: A Review. Defense Threat Reduction Agency. , (2016).
- Jiang, Y. Y., Xu, X., Su, H. L., Liu, D. X. Gender-related difference in the upper airway dimensions and hyoid bone position in Chinese Han children and adolescents aged 6-18 years using cone beam computed tomography. Acta Odontologica Scandinavica. 73 (5), 391-400 (2015).
- Martin, S. E., Mathur, R., Marshall, I., Douglas, N. J. The effect of age, sex, obesity and posture on upper airway size. European Respiratory Journal. 10 (9), 2087 (1997).
- Xi, J., Longest, P. W., Martonen, T. B. Effects of the laryngeal jet on nano- and microparticle transport and deposition in an approximate model of the upper tracheobronchial airways. Journal of Applied Physiology. 104 (6), 1761-1777 (2008).
- Zhao, J., Feng, Y., Fromen, C. A. Glottis motion effects on the particle transport and deposition in a subject-specific mouth-to-trachea model: A CFPD study. Computers in Biology and Medicine. 116, 103532 (2020).
- Kim, S. S., et al. Chronic obstructive pulmonary disease: lobe-based visual assessment of volumetric CT by Using standard images–comparison with quantitative CT and pulmonary function test in the COPDGene study. Radiology. 266 (2), 626-635 (2013).
- . The Cancer Imaging Archive Available from: https://www.cancerimagingarchive.net/ (2020)
- Li, A., Ahmadi, G. Computer Simulation of Deposition of Aerosols in a Turbulent Channel Flow with Rough Walls. Aerosol Science and Technology. 18 (1), 11-24 (1993).
- Khalili, S. F., Ghanbarzadeh, S., Nokhodchi, A., Hamishehkar, H. The effect of different coating materials on the prevention of powder bounce in the next generation impactor. Research in Pharmaceutical Sciences. 13 (3), 283-287 (2018).
- Galliger, Z., Vogt, C. D., Panoskaltsis-Mortari, A. 3D bioprinting for lungs and hollow organs. Translational Research. 211, 19-34 (2019).
- Schwarz, K., Biller, H., Windt, H., Koch, W., Hohlfeld, J. M. Characterization of exhaled particles from the healthy human lung–a systematic analysis in relation to pulmonary function variables. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 23 (6), 371-379 (2010).
- Patton, J. S., Byron, P. R. Inhaling medicines: delivering drugs to the body through the lungs. Nature Reviews Drug Discovery. 6 (1), 67-74 (2007).
- Zhang, Z., Kleinstreuer, C., Kim, C. S. Cyclic micron-size particle inhalation and deposition in a triple bifurcation lung airway model. Journal of Aerosol Science. 33 (2), 257-281 (2002).
- Ju, Y., et al. Engineering of Nebulized Metal-Phenolic Capsules for Controlled Pulmonary Deposition. Advanced Science. 7 (6), 1902650 (2020).
