Hastaya Özgü 3D Baskılı Akciğer Modelleri Kullanılarak Bölgesel Pulmoner Birikimin Değerlendirilmesi
Summary
Ayarlanabilir hava akış profillerine sahip CT tarama türevli, 3D baskılı akciğer modellerini kullanarak lob seviyesinde bölgesel pulmoner birikimi ölçmek için yüksek verimli, in vitro bir yöntem sunuyoruz.
Abstract
Pulmoner hastalıklar için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi, bölgesel aerosol doğumunun öngörülebilmesi ile preklinik test yöntemlerinin mevcudiyeti ile sınırlıdır. Hastaya özgü akciğer modelleri oluşturmak için 3D baskıdan yararlanarak, lobuler pulmoner birikimi ölçmek için yüksek verimli, in vitro deneysel bir kurulumun tasarımını özetliyoruz. Bu sistem, piyasada bulunan ve 3D baskılı bileşenlerin bir kombinasyonu ile yapılır ve akciğerin her lobunun akış hızının bağımsız olarak kontrol edilmesine izin verir. Floresan aerosollerin her loba teslimi floresan mikroskopi kullanılarak ölçülür. Bu protokol, çok çeşitli hasta demografisini ve hastalık durumlarını modelleme yeteneği ile solunum yolu hastalıkları için kişiselleştirilmiş tıbbın büyümesini teşvik etme potansiyeline sahiptir. Hem 3D baskılı akciğer modelinin geometrisi hem de hava akış profili ayarı, değişen yaş, ırk ve cinsiyete sahip hastalar için klinik verileri yansıtacak şekilde kolayca modüle edilebilir. Burada gösterilen endotrakeal tüp gibi klinik olarak ilgili ilaç dağıtım cihazları, bir cihazın akciğerin hastalıklı bir bölgesine terapötik teslimatı hedefleme kapasitesini daha doğru tahmin etmek için test kurulumuna dahil edilebilir. Bu deneysel kurulumun çok yönlülüğü, çok sayıda inhalasyon koşullarını yansıtacak şekilde özelleştirilmesini sağlar ve klinik öncesi terapötik testlerin titizliğini artırır.
Introduction
Akciğer kanseri ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi birçok akciğer hastalığı hastalık özelliklerinde bölgesel farklılıklar göstermektedir; bununla birlikte, akciğerin sadece hastalıklı bölgelerine ilaç verilmesini hedeflemek için terapötik tekniklerin eksikliğivardır 1. Birden fazla hesaplamalı akışkan dinamiği (CFD) modeli, akciğer 2,3‘teki belirli düzenleri tanımlayarak ilaç biriktirme profillerini modüleetmeninmümkün olduğunu göstermiştir. Hastalıklı akciğer bölgelerine aerosol dağılımını kontrol etmek için laboratuvarımızda bölgesel hedefleme yeteneklerine sahip hem inhalatörlerin hem de endotrakeal (ET) tüp adaptörlerinin geliştirilmesi devam etmektedir. Bu ilkelerin klinik kullanıma genişletilmesi mevcut preklinik test kapasitesi ile sınırlıdır. Bir ilacın akciğer içinde biriktirdİğİ kesin konum, etkinliğin en iyi tahmincisi olarak bilinir; bununla birlikte, solunabilir terapötiklerin mevcut farmasötik değerlendirmeleri en sık parçacık boyutunun in vitro-in vivo korelasyonları kullanılarak sadece yaklaşık biriktirme4kullanılarak tahmin edilmektedir. Bu teknik, farklı hava yolu geometrilerinin akciğerin çeşitli lobları aracılığıyla bölgesel dağılım üzerindeki etkilerini belirlemek için herhangi bir mekansal analize izin vermez. Ek olarak, bu test anatomik olarak doğru akciğer geometrilerinden yoksun, araştırmacıların gösterdiği biriktirme profilleri üzerinde önemli bir etkisi olabilir5. Hastaya özgü akciğer geometrilerinin üst hava yollarının eklenmesi yoluyla test protokollerine dahil etmek için bazı çabalar yapılmıştır; bununla birlikte, bu yaklaşımların çoğu her akciğer lob6,7,8yerine akciğerin çeşitli nesillerine aerosol iletimini örnekler. Aşağıdaki protokol, akciğer9’unbeş lobunun her birinde bağıl parçacık birikimini ölçme kapasitesine sahip hastaya özgü akciğer modelleri üretmek için yüksek verimli bir yöntem sunar.
Anatomik olarak doğru model akciğerler 3D baskı hasta bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları ile üretilir. Kolayca monte edilmiş bir akış sistemi ile birlikte kullanıldığında, model akciğer loblarının her biri aracılığıyla göreli akış hızları bağımsız olarak kontrol edilebilir ve farklı hasta demografisi ve/ veya hastalık durumlarını taklit etmek için uyarlanabilir. Bu yöntemle araştırmacılar, potansiyel terapötik yöntemlerin etkinliğini ilgili bir akciğer geometrisinde test edebilir ve her yöntemin performansını hastalıklı morfolojinin ilerlemesiyle ilişkilendirebilir. Burada laboratuvarımızda geliştirilen iki cihaz tasarımı, ağızda veya trakeadaki aerosol salınımının yerini kontrol ederek istenilen akciğer lobunda birikimi artırma yetenekleri açısından test edilmektedir. Bu protokol ayrıca, o hastanın BT tarama verilerine özgü bir model akciğerde tedavi etkinliğinin hızlı tahminini kolaylaştırarak hastalar için kişiselleştirilmiş prosedürlerin gelişimini önemli ölçüde etkileme potansiyeline sahiptir.
Protocol
Representative Results
Discussion
Tam bir inhalasyon dozunun pulmoner farmasötik testi için mevcut son teknoloji cihaz, bir aerosolün aerodinamik çapını ölçen Next Generator Impactor‘dur(NGI). Bu boyutlandırma verileri daha sonra sağlıklı bir yetişkin erkek için geliştirilen bir korelasyona dayanarak aerosolin çökeceği akciğer neslini tahmin etmek için kullanılır11. Ne yazık ki, bu yöntem bölgesel akciğer birikimindeki farklılıkları değerlendirme, hastalık koşullarının farm…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Yazarlar profesör Yu Feng, Dr. Jenna Briddell, Ian Woodward ve Lucas Attia’ya yardımcı tartışmaları için teşekkür ediyor.
Materials
| 1/4" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K111 | |
| 10 um Filter Paper | Fisher | 1093-110 | |
| 1um Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 15702-10 | |
| 1um Non-Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 8226 | |
| 2-Propanol | Fisher | A516-4 | Referred to in protocol as "IPA" |
| 3/8" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K117 | |
| Air Flow Meter (1 – 280 mL/min) | McMaster Carr | 41695K32 | Referred to in protocol as "flow meter" |
| Carbon M1 3D Printer | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/, Associated software referred to in protocol as "slicing software" | |
| Collison Jet Nebulizer | CH Technologies | ARGCNB0008 (CN-25) | 6 Jet MRE style horizontal collision with glass jar, Referred to in protocol as "nebulizer", http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf |
| Convection Oven | Yamato | DKN602 | |
| Copley Critical Flow Controller TPK2000 Reve 120V | MSP Corp | 0001-01-9810 | Referred to in protocol as "flow controller" |
| Copley High Capacity Pump Model HCP5 | MSP Corp | 0001-01-9982 | Referred to in protocol as "vacuum pump" |
| Cytation | BioTek | CYT5MPV | Multifunctional Spectrophotometer/Fluorescent imager equiped with 4x/20x/40x objectives and DAPI/GFP/TexasRed laser/filter cubes |
| EPU40 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, Referred to in protocol as "soft resin" | |
| Filter for vacuum pump | Whatman | 6722-5000 | |
| Flow Meter Model DFM 2000 | MSP Corp | 0001-01-8764 | Referred to in protocol as "electronic flow meter" |
| ImageJ Software | ImageJ | https://imagej.nih.gov/ij/download.html | |
| Inline Air Flow Control Valve (Push-to-Connect) | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "valve" |
| Inline Filter Devices | Whatman | WHA67225000 | |
| Marine-Grade Plywood Sheet | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "wooden board" |
| Materialise Mimics Software | Materialise | https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, Referred to in protocol as "CT scan software" | |
| Meshmixer Software | Autodesk | http://www.meshmixer.com/, Referred to in protocol as "mesh editing software" | |
| Methanol | Fisher | A454-4 | |
| Opticure LED Cube | APM Technica | 102843 | Referred to in protocol as "UV oven" |
| PR25 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referred to in protocol as "hard resin" | |
| PVC Tube for Chemicals | McMaster Carr | 5231K161 | 1/4" ID |
| Screws | |||
| SolidWorks Software | Dassault Systèmes SolidWorks Corporation | https://www.solidworks.com/, Referred to in protocol as "3D modeling software" | |
| Straight Flow Rectangular Manifold | McMaster Carr | 1125T31 | |
| Tubing to Flow Controller | McMaster Carr | 5233K65 | 3/8" ID |
| Wire |
References
- Goel, A., Baboota, S., Sahni, J. K., Ali, J. Exploring targeted pulmonary delivery for treatment of lung cancer. International Journal of Pharmaceutical Investigation. 3 (1), 8-14 (2013).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. International Journal of Heat and Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Feng, Y., Chen, X., Yang, M. An In Silico Investigation of a Lobe-Specific Targeted Pulmonary Drug Delivery Method. Design of Medical Devices Conference. , (2018).
- Marple, V. A., et al. Next generation pharmaceutical impactor (a new impactor for pharmaceutical inhaler testing). Part I: Design. Journal of Aerosol Medicine. 16 (3), 283-299 (2003).
- Feng, Y., Zhao, J., Chen, X., Lin, J. An In Silico Subject-Variability Study of Upper Airway Morphological Influence on the Airflow Regime in a Tracheobronchial Tree. 생체공학. 4 (4), 90 (2017).
- Huynh, B. K., et al. The Development and Validation of an In Vitro Airway Model to Assess Realistic Airway Deposition and Drug Permeation Behavior of Orally Inhaled Products Across Synthetic Membranes. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 31 (2), 103-108 (2018).
- Lizal, F., Elcner, J., Hopke, P. K., Jedelsky, J., Jicha, M. Development of a realistic human airway model. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: Journal of Engineering in Medicine. 226 (3), 197-207 (2011).
- Wei, X., Hindle, M., Delvadia, R. R., Byron, P. R. In Vitro Tests for Aerosol Deposition. V: Using Realistic Testing to Estimate Variations in Aerosol Properties at the Trachea. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 30 (5), 339-348 (2017).
- Kolewe, E. L., Feng, Y., Fromen, C. A. Realizing Lobe-Specific Aerosol Targeting in a 3D-Printed In Vitro Lung Model. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. , (2020).
- Sul, B., et al. Assessing Airflow Sensitivity to Healthy and Diseased Lung Conditions in a Computational Fluid Dynamics Model Validated In Vitro. Journal of Biomechanical Engineering. 140 (5), (2018).
- Martonen, T. B., Katz, I. Deposition Patterns of Polydisperse Aerosols Within Human Lungs. Journal of Aerosol Medicine. 6 (4), 251-274 (1993).
- Nahar, K., et al. In vitro, in vivo and ex vivo models for studying particle deposition and drug absorption of inhaled pharmaceuticals. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 49 (5), 805-818 (2013).
- Nichols, S. C., et al. A Multi-laboratory in Vitro Study to Compare Data from Abbreviated and Pharmacopeial Impactor Measurements for Orally Inhaled Products: a Report of the European Aerosol Group (EPAG). AAPS PharmSciTech. 17 (6), 1383-1392 (2016).
- Yoshida, H., Kuwana, A., Shibata, H., Izutsu, K. I., Goda, Y. Comparison of Aerodynamic Particle Size Distribution Between a Next Generation Impactor and a Cascade Impactor at a Range of Flow Rates. AAPS PharmSciTech. 18 (3), 646-653 (2017).
- Feng, Y., et al. An in silico inter-subject variability study of extra-thoracic morphology effects on inhaled particle transport and deposition. Journal of Aerosol Science. 123, 185-207 (2018).
- Kleinstreuer, C., Seelecke, S. Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery. United States patent. , (2005).
- . How Medical 3D Printing is Gaining Ground in Top Hospitals Available from: https://www.materialise.com/en/blog/3d-printing-hospitals (2019)
- Weber, P. W., Price, O. T., McClellan, G. E. Demographic Variability of Inhalation Mechanics: A Review. Defense Threat Reduction Agency. , (2016).
- Jiang, Y. Y., Xu, X., Su, H. L., Liu, D. X. Gender-related difference in the upper airway dimensions and hyoid bone position in Chinese Han children and adolescents aged 6-18 years using cone beam computed tomography. Acta Odontologica Scandinavica. 73 (5), 391-400 (2015).
- Martin, S. E., Mathur, R., Marshall, I., Douglas, N. J. The effect of age, sex, obesity and posture on upper airway size. European Respiratory Journal. 10 (9), 2087 (1997).
- Xi, J., Longest, P. W., Martonen, T. B. Effects of the laryngeal jet on nano- and microparticle transport and deposition in an approximate model of the upper tracheobronchial airways. Journal of Applied Physiology. 104 (6), 1761-1777 (2008).
- Zhao, J., Feng, Y., Fromen, C. A. Glottis motion effects on the particle transport and deposition in a subject-specific mouth-to-trachea model: A CFPD study. Computers in Biology and Medicine. 116, 103532 (2020).
- Kim, S. S., et al. Chronic obstructive pulmonary disease: lobe-based visual assessment of volumetric CT by Using standard images–comparison with quantitative CT and pulmonary function test in the COPDGene study. Radiology. 266 (2), 626-635 (2013).
- . The Cancer Imaging Archive Available from: https://www.cancerimagingarchive.net/ (2020)
- Li, A., Ahmadi, G. Computer Simulation of Deposition of Aerosols in a Turbulent Channel Flow with Rough Walls. Aerosol Science and Technology. 18 (1), 11-24 (1993).
- Khalili, S. F., Ghanbarzadeh, S., Nokhodchi, A., Hamishehkar, H. The effect of different coating materials on the prevention of powder bounce in the next generation impactor. Research in Pharmaceutical Sciences. 13 (3), 283-287 (2018).
- Galliger, Z., Vogt, C. D., Panoskaltsis-Mortari, A. 3D bioprinting for lungs and hollow organs. Translational Research. 211, 19-34 (2019).
- Schwarz, K., Biller, H., Windt, H., Koch, W., Hohlfeld, J. M. Characterization of exhaled particles from the healthy human lung–a systematic analysis in relation to pulmonary function variables. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 23 (6), 371-379 (2010).
- Patton, J. S., Byron, P. R. Inhaling medicines: delivering drugs to the body through the lungs. Nature Reviews Drug Discovery. 6 (1), 67-74 (2007).
- Zhang, Z., Kleinstreuer, C., Kim, C. S. Cyclic micron-size particle inhalation and deposition in a triple bifurcation lung airway model. Journal of Aerosol Science. 33 (2), 257-281 (2002).
- Ju, Y., et al. Engineering of Nebulized Metal-Phenolic Capsules for Controlled Pulmonary Deposition. Advanced Science. 7 (6), 1902650 (2020).
