मॉडलिंग और की घ्राण दवा वितरण सिमुलेशन नाक से साँस फार्मास्युटिकल एयरोसौल्ज़ के निष्क्रिय और सक्रिय नियंत्रण के साथ
Summary
This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.
Abstract
वहाँ मस्तिष्क संबंधी बीमारियों के इलाज में प्रत्यक्ष नाक-टु-मस्तिष्क दवा वितरण के कई फायदे हैं। हालांकि, अपने आवेदन अत्यंत कम वितरण दक्षता (<1%) घ्राण म्यूकोसा है कि सीधे मस्तिष्क से जोड़ता करने तक सीमित है। यह मस्तिष्क संबंधी दवाएं घ्राण क्षेत्र के लिए अधिक प्रभावी ढंग से वितरित करने के लिए उपन्यास तकनीक विकसित करने के लिए महत्वपूर्ण है। इस अध्ययन का उद्देश्य अनुकरण और intranasal घ्राण दवा वितरण में सुधार के लिए एक संख्यात्मक मंच विकसित करना है। एक युग्मित छवि सीएफडी विधि प्रस्तुत किया गया था कि छवि आधारित मॉडल के विकास, गुणवत्ता meshing, द्रव सिमुलेशन, और चुंबकीय कण ट्रैकिंग synthetized। इस विधि के साथ, तीन intranasal वितरण प्रोटोकॉल के प्रदर्शन का आकलन किया संख्यानुसार और तुलना की गई। साँस लेने युद्धाभ्यास, चुंबक लेआउट, चुंबकीय क्षेत्र ताकत, दवा रिहाई की स्थिति, और घ्राण खुराक पर कण आकार के प्रभावों को भी संख्यानुसार अध्ययन किया गया।
एस सेimulations, हमने पाया कि चिकित्सकीय महत्वपूर्ण घ्राण खुराक (45% तक) चुंबक लेआउट और चयनात्मक दवा रिहाई के संयोजन का उपयोग संभव थे। खुराक के 64 गुना अधिक है प्रसव इसके बिना मामले की तुलना में magnetophoretic मार्गदर्शन के साथ मामले में भविष्यवाणी की थी। हालांकि, घ्राण क्षेत्र के लिए नाक से साँस एयरोसौल्ज़ की सटीक मार्गदर्शन magnetophoresis की अस्थिर प्रकृति, साथ ही रोगी को घ्राण खुराक, डिवाइस, और कण से संबंधित कारकों की उच्च संवेदनशीलता के कारण चुनौती बनी हुई है।
Introduction
घ्राण क्षेत्र के लिए दिया रक्त मस्तिष्क बाधा बाईपास और सीधे मस्तिष्क में प्रवेश, एक कुशल तेज और दवाओं 1,2 की त्वरित कार्रवाई शुरू होने के लिए अग्रणी कर सकते हैं दवाओं। हालांकि, इस तरह नाक पंप और स्प्रे के रूप में पारंपरिक नाक उपकरणों बेहद कम मात्रा घ्राण क्षेत्र के लिए (<1%) नाक मार्ग 3,4 के माध्यम से देने के लिए। यह मुख्य रूप से मानव नाक की जटिल संरचना है जो संकीर्ण, जटिल गलियारों (चित्रा 1) से बना है के कारण है। घ्राण क्षेत्र बेहतर कुहर, जहां केवल साँस हवा का एक बहुत छोटा सा अंश 5,6 तक पहुँच सकते हैं ऊपर रेखांकित किया गया। इसके अलावा, पारंपरिक साँस लेना उपकरणों वायुगतिकीय बलों पर निर्भर लक्षित क्षेत्र से 7 चिकित्सीय एजेंट के परिवहन के लिए। वहाँ उनकी रिहाई के बाद कणों की गति पर कोई आगे नियंत्रण है। इसलिए, परिवहन और इन कणों के बयान पर मुख्यतः अपने शुरुआती गति और रिहाई के पदों पर निर्भर करते हैं। देयजटिल नाक पारित करने के साथ ही कण नियंत्रण की कमी करने के लिए, दवा कणों के बहुमत पूर्वकाल नाक में फंस रहे हैं और घ्राण क्षेत्र 8 तक नहीं पहुँच सकते।
जबकि वहाँ नाक उपकरणों के कई विकल्प हैं, उन विशेष रूप से डिजाइन लक्षित घ्राण प्रसव के लिए शायद ही कभी 7.9 सूचित किया गया है। एक अपवाद Hoekman और हो 10 जो एक घ्राण-तरजीही वितरण डिवाइस विकसित की है और चूहों में उच्च कॉर्टेक्स-से-रक्त दवा के स्तर के रूप में एक नाक बूंद का उपयोग करने के लिए विरोध प्रदर्शन किया है। हालांकि, मनुष्य के लिए चूहों में बयान परिणाम स्केलिंग नहीं सीधा है, इन दो प्रजातियों के बीच 11 विशाल संरचनात्मक और शारीरिक मतभेद विचार कर रही है। कई सीमाओं अस्तित्व में जब घ्राण प्रसव के लिए मानक नाक उपकरणों के लिए अनुकूलित संस्करण का उपयोग। एक प्राथमिक झटका है कि केवल दवाओं का एक बहुत छोटा सा हिस्सा घ्राण म्यूकोसा, जिसके माध्यम से दवाओं प्रवेश कर सकते हैं करने के लिए दिया जा सकता हैदिमाग। संख्यात्मक मॉडलिंग भविष्यवाणी की है कि intranasally प्रशासित नैनोकणों के कम से कम 0.5% घ्राण क्षेत्र 3,5 में जमा कर सकते हैं। जमा दर माइक्रोमीटर कणों 12 के लिए भी कम (0.007%) है। आदेश नाक-टु-मस्तिष्क वितरण चिकित्सकीय रूप से व्यवहार्य बनाने के लिए, घ्राण जमा दर में काफी सुधार किया जाना है।
घ्राण वितरण में सुधार करने के लिए कई संभव तरीकों मौजूद हैं। एक दृष्टिकोण स्मार्ट इनहेलर विचार Kleinstreuer एट अल। 13 द्वारा प्रस्तावित के रूप में एक क्षेत्र में जमा करने के कणों मुख्य रूप से प्रवेश पर एक विशेष क्षेत्र से हो रहा है, यह प्रवेश पर कुछ क्षेत्रों से उन्हें केवल रिहा द्वारा लक्ष्य साइट के कणों वितरित करने के लिए संभव है । स्मार्ट वितरण तकनीक पारंपरिक तरीकों की तुलना में काफी अधिक कुशल फेफड़ों प्रसव उत्पन्न करने के लिए दिखाया गया है। 13,14 यह धारणा है कि इस स्मार्ट वितरण विचार भी मैं करने के लिए intranasal दवा वितरण में लागू किया जा सकता हैघ्राण म्यूकोसा को mprove dosages। नथुने उद्घाटन के अवसर पर और नाक गुहा के भीतर विभिन्न गहराई से अलग अलग स्थानों में कणों को रिहा करके, सुधार घ्राण वितरण क्षमता और पूर्वकाल नाक में कम दवा बेकार हो सकता है।
एक अन्य संभावित विधि सक्रिय रूप से नाक गुहा के भीतर कण गति जैसे बिजली या चुंबकीय शक्ति के रूप में क्षेत्र बलों की एक किस्म का उपयोग को नियंत्रित करने के लिए है। आरोप लगाया कणों की इलेक्ट्रिक नियंत्रण मानव नाक और फेफड़ों 15-17 के लिए लक्षित दवा वितरण के लिए सुझाव दिया गया है। शी एट अल। 18 संख्यानुसार आरोप लगाया कणों की बिजली मार्गदर्शन के प्रदर्शन का परीक्षण किया है और काफी घ्राण खुराक में सुधार की भविष्यवाणी की। इसी तरह, एक उचित चुंबकीय क्षेत्र के साथ लौह-चुंबकीय कणों दवा के मार्गदर्शन भी घ्राण म्यूकोसा के कणों को निशाना बनाने की क्षमता है। साँस एजेंटों के व्यवहार, लौह, तो उपयुक्त चुंबकीय बलों लगाने से बदला जा सकता है <sup> 19। डेम्स एट अल। 20 दिखा दिया है कि यह माउस के फेफड़ों में विशिष्ट क्षेत्रों के लिए लौह-चुंबकीय कणों को लक्षित करने के व्यावहारिक है। Superparamagnetic लोहे के आक्साइड नैनोकणों के साथ चिकित्सीय एजेंट पैकेजिंग से, एक मजबूत चुंबकीय क्षेत्र के प्रभाव में एक माउस के एक फेफड़े में बयान काफी अन्य फेफड़े की 20 की तुलना में वृद्धि की गई थी।
कण गोलाकार माना और व्यास में 150 एनएम 30 माइक्रोन से लेकर थे। गवर्निंग समीकरण 21 है:
(1) 
उपरोक्त समीकरण एक कण खींचें बल, गुरुत्वाकर्षण बल, Saffman लिफ्ट बल 22, नैनोकणों के लिए ब्राउनियन बल, और magnetophoretic बल द्वारा शासित है, तो एक चुंबकीय क्षेत्र में रखा की गति का वर्णन करता है। इधर, वी मैं कण वेग है, यू मैं प्रवाह वेग, τ पी हैकण प्रतिक्रिया समय, सी सी कनिंघम सुधार कारक है, और α हवा / कण घनत्व अनुपात है। प्रभावी ढंग से घ्राण क्षेत्र के लिए intranasally प्रशासित दवाओं मार्गदर्शन करने के लिए, इसे लागू किया magnetophoretic बलों दोनों कण जड़ता और गुरुत्वाकर्षण बल पर काबू पाने के लिए आवश्यक है। इस अध्ययन में, 20% maghemite की एक समग्र (γ-फे 2 ओ 3, 4.9 ग्राम / सेमी 3) और 80% सक्रिय एजेंट मान लिया गया था, जो लगभग 1.78 ग्राम / 3 सेमी की एक घनत्व और 50 के एक रिश्तेदार पारगम्यता दे। γ-फे 2 ओ 3 का चयन अपनी कम साइटोटोक्सिक की वजह से था। आयरन (3) आयनों व्यापक रूप से मानव शरीर में पाए जाते हैं और एक से थोड़ा अधिक आयन एकाग्रता महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव 23 का कारण नहीं होगा।
Protocol
Representative Results
Discussion
एक युग्मित छवि सीएफडी विधि इस अध्ययन है कि छवि आधारित मॉडल के विकास, गुणवत्ता meshing, airflow सिमुलेशन, और चुंबकीय कण ट्रैकिंग शामिल में पेश किया गया। कई सॉफ्टवेयर मॉड्यूल इस उद्देश्य है, जो चिकित्सा छवियों, पु?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस अध्ययन के सेंट्रल मिशिगन विश्वविद्यालय अभिनव अनुसंधान अनुदान P421071 और जल्दी कैरियर अनुदान P622911 द्वारा वित्त पोषित किया गया था।
Materials
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
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