Beurteilung der Activity based Anorexie bei Mäusen
Summary
Mäuse, die einzeln untergebracht mit einem laufenden Rad während Angesichts begrenzter Zugang zu Nahrungsmitteln entwickeln Verringerung der Nahrungsaufnahme und Steigerung der Aktivität auf das Laufrad. Dieses experimentelle Phänomen nennt Activity based Magersucht. Dieses Paradigma bietet ein experimentelles Werkzeug für das Studium der Neurobiologie und Verhaltensweisen zugrunde liegenden Aspekte der Anorexia Nervosa.
Abstract
Nagetiere entwickeln Activity based Anorexie (ABA), wenn eine eingeschränkte Fütterung ausgesetzt und erlaubt den freien Zugang zu einem Laufrad. Diese Bedingungen führen zu einer lebensbedrohlichen Reduktion des Körpergewichts. Jedoch anpassen Nagetiere ausgesetzt, nur eine der folgenden Bedingungen letztlich und normales Körpergewicht wieder herzustellen. Auch wenn erhöhte gekoppelt mit Reduktion im freiwilligen Nahrungsaufnahme laufen erscheinen Paradox ABA Bedingungen, ist ABA Verhalten über zahlreiche Säugetierarten beobachtet.
Das ABA-Paradigma bietet ein Tiermodell für Anorexia Nervosa (AN), eine Essstörung mit schweren Dysregulation des Appetit-Verhaltens. Themen sind einzeln mit freiem Zugang zu einem Laufrad untergebracht. Jeden Tag wird das Thema Nahrung für eine begrenzte Zeit angeboten. Im Verlauf des Experiments nimmt ein Thema Körpergewicht von hoher Aktivität und niedrige Kalorienzufuhr. Die Dauer der Untersuchung hängt von wie lange essen täglich, die Art von Speisen angeboten angeboten wird, die Belastung der Maus, wenn Medikamente getestet werden, und Umweltfaktoren.
Ein Mangel an wirksamen pharmakologischen Behandlungen für einen Patienten, ihre niedrige Lebensqualität, hohe Kosten für die Behandlung und ihre hohe Sterblichkeit zeigen die Dringlichkeit für die weitere Forschung AN. Wir bieten eine Prinzipskizze für die Durchführung von ABA Experimente mit Mäusen, eine Methode, um ein ähnliches Verhalten zu untersuchen, um neue Therapien zu entwickeln. Dieses Protokoll ist optimiert für den Einsatz bei Mäusen Balb/cJ, aber für andere Stämme, große Flexibilität in der Zusammenarbeit mit verschiedenen Fragen, insbesondere in Bezug auf genetische Faktoren von ABA leicht manipuliert werden kann.
Introduction
Seit 1953 wurden die Nagetiere zeigen eine paradoxe Hyperaktivität auf Rädern laufen, wenn sie freien Zugang zu den Rädern gegeben sind, während freiwillige Hypophagia zu unterziehen, bei Verfügbarkeit von Nahrungsmitteln eingeschränkt1beschrieben. Im Gegensatz dazu fallen Nagetiere nicht schnell des Körpergewichts beim Essen nach einem Zeitplan ohne Laufräder oder wenn untergebracht mit Laufräder angeboten und Essen Ad Libitum1,2,3. angeboten Die ABA-Modell führt zuverlässig dramatische Rückgänge im Körpergewicht, Hypophagia, Unterkühlung, Verlust der Brunst und erhöhte Stimulation der HPA-Achse4. Letztlich führt ABA in den Tod, es sei denn, das Thema aus dem Paradigma5entfernt wird. Das ABA-Paradigma bietet Forschern mit einem Tiermodell AN, eine komplexe Essstörung mit schweren Dysregulation der Appetit-Verhalten betrifft ca. 1 von 100 Frauen und ein kleinerer Prozentsatz der Männer6. Patienten leiden AN weisen häufig Hyperaktivität, bestehend aus extrem viel Übung und/oder allgemeine Unruhe7,8. Mit einer Sterblichkeit von ca. 10 % hat AN die höchste Sterblichkeitsrate unter allen psychiatrischen Erkrankungen-9. Aktuelle Behandlung AN beschränkt sich auf kognitive Therapien, da gibt es keine zugelassenen pharmakologischen Therapien für Patienten mit10,11.
AN gilt in der Regel als eine Störung, die in erster Linie Frauen betroffen. Als eine Diagnose, die 10 mal häufiger bei Frauen als bei Männern ist, stehen Probandinnen traditionell im Mittelpunkt in einer12. Besondere Beachtung sollte jedoch in Männchen aus Studien mit Ausnahme getroffen werden. Während die Diagnose einer bleibt niedriger bei Männern, Muskel Dysmorphien (MD) Voraussetzung ist, das viele Ähnlichkeiten mit AN, in diesem Körper Bild verzerrt wird und Ernährung ist oft ungeordnet. Es gibt Unterstützung für die Vorstellung, dass MD und AN in einer ähnlichen Weise13,14,15eingestuft werden kann. Dies könnte darauf hindeuten, dass einige Fälle von MD repräsentieren die “männliche Version” AN. Im Rahmen von Tiermodellen haben einige Berichte vorgeschlagen, dass Männer anfälliger als die Weibchen, die ABA-Paradigma. Zum Beispiel eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine höhere Sterblichkeit und verringerte Nahrungsaufnahme im Vergleich zu Frauen in C57Bl/6 Mäusen16. Ein Prädiktor für die Anfälligkeit für ABA ist spontane körperliche Aktivität (SPA). Ratten mit höheren oder niedrigeren SPA sind eher im ABA-Paradigma mit männlichen Ratten zeigen eine stärkere Wirkung als Weibchen17abnehmen. Umgekehrt sind weibliche Nagetiere beobachtet worden, mehr als die Männchen in der Phase der Einschränkung ABA18ausüben. Darüber hinaus haben Studien mit Mäusen Balb/cJ den gegenteiligen Effekt von C57Bl/6 Mäusen gezeigt, wo weibliche Mäuse haben eine höhere Sterblichkeit und verringerte Nahrungsaufnahme im Vergleich zu Männern (Abbildung 1)6. Mit unterschiedlichen Ergebnissen zwischen den Geschlechtern in der ABA-Paradigma und Sensibilisierung der Männer mit ungeordneten Essverhalten, sollten sowohl weibliche als auch männliche Probanden getestet werden.
Abgesehen von Geschlechtsunterschiede in der ABA-Paradigma Alter und Belastung zu berücksichtigen bei der Auswahl der Themen. Heranwachsende Mäusen können genauer AN, modellieren, da AN in der Regel in der Pubertät, ergibt sich, wie bei Ratten und Mäusen19,20,21,22beobachtet. Stämme, die aktiver als andere auf eine Basislinie Ebene haben eine höhere Rate von Anfälligkeit und Schwere der ABA23. Stämme bekannt, haben höhere Niveaus der Angst, wie DBA/2 gestiegen Rad laufen Aktivität, was eine schnellere Dropout-Quote in der ABA Paradigma24anzeigen würde. Abhängig von den experimentellen Design kann die Belastung der Wahl angepasst werden, um die Dauer der ABA zu maximieren.
Die ABA-Paradox gilt nicht nur für Mäuse. Andere Säugetiere wie Ratten, haben Hamster, Rennmäuse, Schweine, Streifenhörnchen und Meerschweinchen dieses Phänomen6gezeigt. Die Erhaltung des Phänomens ABA über Säugetierarten legt nahe, dass das ABA-Paradigma eine translationale Werkzeug zur Untersuchung der Mechanismen, die Anorexie-ähnliches Verhalten beim Menschen bieten kann. Mäuse sind besonders gut geeignet für die Untersuchung der Mechanismen, die ABA. Mäuse können dicht untergebracht und Generationszeit ist relativ kurz. Mäuse haben eine vollständig sequenzierte Genom, und zahlreiche Inzucht, fremd- und spezielle Stämme, wie Congenics, stehen zur Verfügung. Eine Vielzahl von genetisch manipulierten Linien erzeugt wurden, so dass sie ideal für Studien bewerten genetische Einflüsse auf Erkrankungen wie Jg. je auf die Frage zur hand, Forscher können komplexe neuronalen Schaltkreise und/oder Gen Ausdruck manipulieren Bewertung, Verhalten im ABA-Paradigma möglicherweise Fragen zu genetischen Einfluss, die nicht möglich sind, wenn Menschen zu studieren.
Eine begrenzte Anzahl von Tiermodellen von AN derzeit vorhanden sind. Stress-Modelle induzieren Hypophagia bei Nagetieren mit Schweif einklemmen, Neuheit-induzierte Hypophagia, kalte Schwimmen und Hirnstimulation. Durch Induktion Stress, Hungergefühl Veränderungen in der HPA-Achse was zu reduzierter Körper Gewicht25. Allerdings ist die HPA-Achse auch potent durch ABA, stimuliert die enthält auch zusätzliche Features von AN wie Hyperaktivität. Ein weiteres Modell in Studium AN zu berücksichtigen ist das chronische Essen Einschränkung Modell. Durch die Begrenzung Nahrung auf einen Bereich von 40 bis 60 % der ad libitum, kann man die physiologische Reaktion auf Unterernährung26imitieren. Obwohl diese Methode für die Untersuchung der Auswirkungen der unzureichende Ernährung effektiv ist, ist es nicht reproduzieren ein Kernthema der AN, die ist freiwillig Essen Einschränkung. Im ABA-Paradigma Tiere sind Lebensmittel Zugang für einen Teil des Tages beraubt, aber auch freiwillig Nahrungsaufnahme reduzieren, wenn eine Rad auch vorhanden ist. Genetische Modelle wurden auch verwendet, um die Ätiologie der JG-Forscher untersuchen neurochemische und genetische Faktoren beteiligt AN, wie das Gen BDNF und Neurotransmitter Dopamin und Serotonin27gefunden haben. Die Verwendung von genetischen Modellen ist wichtig zu verstehen, die neuronalen Mechanismen hinter AN. Allerdings Genom Breite Assoziationsstudien für AN haben nicht noch deutliche Treffer ergab, und keine seltene Varianten in AN identifiziert worden. Zukünftige Studien sollten einen genetischen Ansatz mit dem ABA-Modell um ein besseres Verständnis der AN-bezogene Phänotypen kombinieren.
Entwicklung von Tiermodellen für gesamte psychiatrische Erkrankungen ist praktisch unmöglich, aufgrund der Komplexität und Heterogenität von menschlichen Erkrankungen. Allerdings können durch die Modellierung von bestimmter, genau definierter Komponenten einer psychiatrischen Störung, einzigartige Einblicke in die zugrunde liegenden Neurobiologie oder Pathophysiologie einzuholen. Solche biologischen Erkenntnisse können dann verwendet werden, um neuartige Behandlungen zu identifizieren. Das Nagetiere ABA Paradigma bietet daher ein präklinischen Werkzeug für die Erforschung der Mechanismen, die AN-wie Verhalten, das beim Menschen, wie die Auswirkungen der genetischen Manipulationen, Störungen, neuronale Schaltkreise, ethisch nicht studieren kann und die Auswirkungen bestimmter Umweltfaktoren.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die ABA-Experiment kann von Experimentatoren, verschiedene Stämme, Alter, Medikamente und verschiedene andere Variablen des Lagers Jg. in Geist genetische Variabilität zu testen modifiziert werden, Anpassungen an das Laufrad oder Essen Zugangsfrist würde erhöhen oder verringern Sie den Schweregrad der Symptome und Dropout-Rate. Dies kann dazu dienen, erhöhen oder verringern Sie die Länge des Experiments, abhängig von der experimentellen Frage von Interesse.
Genaue Messung der Nahrungsau…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde durch eine NARSAD Independent Investigator Award und eine IMHRO Rising Star Depression Research Award in Erinnerung an George Largay, SCD finanziert.
Materials
| Wireless Low Profile Running Wheels, Hubs, Software | Med Associates | ENV-047 | |
| Standard Teklad Rodent Chow | Envigo | 8604 | |
| 8 Week Old Mice | Jackson Laboratories | Balb/cJ | Strain used in our study – Can use other strains to assess ABA |
| Scout Pro Scale 200 g | Ohaus | SPE202 | Used to weigh mice |
| Scout Pro Scale 400 g | Ohaus | SPE402 | Used to weight food |
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