Оценка деятельности на основе анорексия у мышей
Summary
Мышей, индивидуально здании работает колесом, учитывая ограниченный доступ к продовольствию развивать сокращение потребления продуктов питания и повышение активности на работает колесо. Это экспериментальный явление называется анорексией на основе деятельности. Эта парадигма обеспечивает экспериментальный инструмент для изучения нейробиологии и поведения основные аспекты анорексии.
Abstract
Грызуны развивать на основе деятельности анорексия (ABA), когда подвергается ограниченного кормления расписание и свободный доступ к идущему колесу. Эти условия приводят к жизни снижением массы тела. Однако грызуны, подвергаются только одно из этих условий в конечном итоге адаптироваться к восстановлению нормального веса тела. Хотя увеличение обкатка спаренных с сокращением добровольных пищи парадоксальных условиях АБА, ABA поведение наблюдается во многих видов млекопитающих.
ABA парадигма обеспечивает модель животных для нервной анорексии (), расстройства пищевого поведения с тяжелой регуляции аппетита-поведения. Предметы поодиночке располагаются с свободный доступ к идущему колесу. Каждый день, тема предлагается питание за ограниченное количество времени. В ходе эксперимента вес тела субъекта уменьшается от высокой активностью и низкой калорийности. Продолжительность обучения зависит от как долго еда предлагается ежедневно, типа пищевых продуктов, предлагаемых, штамм мыши, если препараты тестируются и экологические факторы.
Отсутствие эффективных фармакологических препаратов для пациентов, их низкое качество жизни, высокая стоимость лечения и их высокой смертности указывают на настоятельную необходимость дальнейшего исследования. Мы предоставляем основные наброски для выполнения ABA экспериментов с мышами, предлагая метод расследовать поведение как развивать Роман терапии. Этот протокол оптимизирован для использования в мышей Balb/cJ, но можно легко манипулировать для других напряжений, обеспечивая большую гибкость в работе с различными вопросами, особенно связанных с генетическими факторами, АБА.
Introduction
С 1953 года чтобы показать парадоксальным гиперактивность на колесах, когда они получают бесплатный доступ к колеса во время прохождения добровольного hypophagia, когда наличие продовольствия ограничены1поступили грызунов. И наоборот грызуны не быстро падение массы тела, когда предлагают питание по расписанию без запуска колеса или когда здание с колеса и предложил Продовольственной ad libitum1,2,3. ABA модель надежно приводит резкое снижение веса тела, hypophagia, гипотермия, потеря течка и увеличение стимуляции HPA оси4. В конечном счете ABA приводит к смерти, если предметом удаляется из парадигмы5. ABA парадигма обеспечивает исследователей с животной модели, сложную расстройства пищевого поведения, которая включает тяжелые регуляции аппетита-поведения, затрагивающих примерно 1 100 женщин и меньший процент мужчин6. Пациенты, страдающие от часто проявляют гиперактивность, состоящий из экстремальных количество упражнений, и/или общего беспокойства7,8. С смертность примерно на 10% имеет высокий уровень смертности среди всех психиатрических расстройств9. Текущее лечение ограничивается когнитивной терапии, как есть нет утвержденной фармакологические методы лечения для тех, кто страдает от10,11.
Обычно рассматривается как расстройства, затрагивающей главным образом женщин. Как диагноз, который в 10 раз чаще у женщин, чем мужчины девушки темы традиционно находятся в центре внимания в12. Однако особое внимание должны приниматься в исключение мужчин из исследований. В то время как диагноз остается ниже в мужчины, мышцы dysmorphia (MD) является условие, что имеет много сходств, искаженное изображение тела и часто неупорядоченных диеты. Есть поддержка понятие, что MD и могут быть классифицированы в аналогичных образом13,14,15. Это может предполагать, что некоторые случаи MD представляют «мужской вариант». В контексте животных моделей в некоторых докладах предложили, что мужчины более восприимчивы, чем женщины к парадигме АБА. Например недавние исследования показали высокий уровень смертности и снижение потребления продовольствия по сравнению с самок мышей C57Bl/616. Один предсказатель восприимчивости к ABA является спонтанное физической активности (SPA). Скорее всего, потерять вес в парадигме АБА, с самцов крыс, показаны более сильный эффект, чем самки17крыс с выше или ниже спа. И наоборот женщина грызунов наблюдались проявлять больше, чем мужчины на этапе ограничение ABA18. Кроме того исследования с мышей Balb/cJ показали обратный эффект мышей C57Bl/6, где самок мышей имеют высокий уровень смертности и снижение потребления продовольствия по сравнению с мужчинами (рис. 1)6. С различные результаты между полами в парадигме Аба и повышения осведомленности мужчин с неупорядоченной еды шаблоны, как мужчин, так и женские предметы должны быть протестированы.
Помимо различий в парадигме Аба возраст и деформации должны рассматриваться при выборе тем. Подростков мышей может более точно модель, поскольку обычно возникает в подростковом возрасте, как заметил с крыс и мышей19,20,21,22. Штаммы, которые более активны, чем другие на базовом уровне имеют более высокий уровень восприимчивости и тяжести ABA23. Штаммы известны имеют более высокий уровень тревоги, такие как DBA/2, увеличили колеса идущий деятельность, которая будет указывать быстрее отсева в ABA парадигмы24. В зависимости от экспериментальный дизайн штамм выбора могут быть приспособлены к максимальной продолжительности АБА.
ABA парадокс не является уникальным для мышей. Другие млекопитающие, включая крысы, хомяки, песчанок, свиньи, бурундуки и морских свинок продемонстрировали это явление6. Сохранению явления ABA через млекопитающих свидетельствует о том, что Аба парадигма может обеспечить поступательное инструмент для изучения механизмов, лежащих в основе анорексия подобное поведение у людей. Мышей в частности хорошо подходят для изучения механизмов, лежащих в основе АБА. Мышь может быть плотно размещены и время генерации является относительно коротким. Мыши имеют полностью виртуализированного геном, и многочисленные инбредных, беспородных и специальных штаммов, таких как congenics, доступны. Породили огромное количество генетически модифицированных линий, что делает их идеально подходит для исследования оценки генетических влияет на расстройств, таких как зависимости от AN. на вопрос на руку, исследователи могут манипулировать комплекс нейронной схемы или ген выражение чтобы оценить поведение в парадигме АБА, потенциально ответы на вопросы о генетических влияния, которые невозможно при изучении людей.
Ограниченное количество животных моделей в настоящее время существуют. Модели стресса заставить hypophagia грызунов с помощью хвоста щипать, новинка индуцированной hypophagia, холодные плавание и стимуляции мозга. Вызывая стресс, изменения в оси гПа уменьшить аппетит, что приводит к сокращению тела вес25. Однако гПа оси также мощно стимулируется АБА, который также включает в себя дополнительные функции, такие как гиперактивность. Другая модель рассмотреть в изучении является хронической продовольственной ограничения. Ограничивая пищи в диапазоне от 40 до 60% ad libitum, один можно имитировать физиологической реакцией на недоедание26. Хотя этот метод является эффективным для изучения последствий недостаточное питание, он не воспроизводить, основным вопросом, который является добровольной пищи ограничение. В парадигме Аба животные лишены доступа к продовольствию для часть дня, но также добровольно сократить потребление пищи, если колесо также присутствует. Генетической модели также были использованы для изучения этиологии AN. Исследователи нашли нейрохимические и генетические факторы, причастных, например ген BDNF и нейротрансмиттеров допамина и серотонина27. Использование генетических моделей имеет решающее значение для понимания нейронных механизмов позади. Однако исследования генома широкий ассоциации для пока не принесли существенных хитов, и не редкие варианты были определены. Будущие исследования должны объединить генетический подход с ABA модель для более глубокого понимания связанных с фенотипов.
Разработка животных моделей для всего психических расстройств является практически невозможно из-за сложности и разнородности человека расстройств. Однако путем моделирования конкретных, четко определенных компонентов психиатрические расстройства, могут быть получены уникальные идеи в базовой нейробиологии или патофизиологии. Такие биологические исследования может затем использоваться для выявления новых методов лечения. Грызун парадигмы ABA поэтому обеспечивает доклиническое инструментом для изучения механизмов, лежащих в основе как поведение, которое не может быть этически учился в людей, таких, как последствия генетических манипуляций, возмущения нейронных цепей и последствия некоторых экологических факторов.
Protocol
Representative Results
Discussion
ABA эксперимент может быть изменена экспериментаторов для тестирования различных штаммов, возрастов, наркотики и различные другие переменные AN. несущих в виду генетической изменчивости, корректировки работает колесо или период доступа продовольствия будет увеличивать или уменьшать в…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта работа финансировалась премию независимый следователь NARSAD и исследований награду в память Джорджа Largay для SCD IMHRO Rising Star депрессии.
Materials
| Wireless Low Profile Running Wheels, Hubs, Software | Med Associates | ENV-047 | |
| Standard Teklad Rodent Chow | Envigo | 8604 | |
| 8 Week Old Mice | Jackson Laboratories | Balb/cJ | Strain used in our study – Can use other strains to assess ABA |
| Scout Pro Scale 200 g | Ohaus | SPE202 | Used to weigh mice |
| Scout Pro Scale 400 g | Ohaus | SPE402 | Used to weight food |
Referências
- Hall, J. F., Hanford, P. V. Activity as a function of a restricted feeding schedule. J Comp Physiol Psychol. 47 (5), 362-363 (1954).
- Hall, J. F., Smith, K., Schnitzer, S. B., Hanford, P. V. Elevation of activity level in the rat following transition from ad libitum to restricted feeding. J Comp Physiol Psychol. 46 (6), 429-433 (1953).
- Routtenberg, A., Kuznesof, A. W. Self-starvation of rats living in activity wheels on a restricted feeding schedule. J Comp Physiol Psychol. 64 (3), 414-421 (1967).
- Taksande, B. G., Chopde, C. T., Umekar, M. J., Kotagale, N. R. Agmatine attenuates hyperactivity and weight loss associated with activity-based anorexia in female rats. Pharmacol Biochem Behav. 132, 136-141 (2015).
- Pierce, D. W., Epling, W. F., Boulton, A. A., Baker, G. B., Iverson, M. T. -. M. Activity anorexia. Neuromethods, 18, Animal Models in Psychiatry. 1, 267-311 (1991).
- Klenotich, S. J., Dulawa, S. C. The activity-based anorexia mouse model. Methods Mol Biol. 829, 377-393 (2012).
- Kron, L., Katz, J. L., Goryzynski, G., Weiner, H. Hyperactivity in anorexia nervosa: a fundamental clinical feature. Compr Psychiatry. 19 (5), 433-440 (1978).
- Hebebrand, J., et al. Hyperactivity in patients with anorexia nervosa and in semistarved rats: evidence for a pivotal role of hypoleptinemia. Physiol Behav. 79 (1), 25-37 (2003).
- Birmingham, C. L., Su, J., Hlynsky, J. A., Goldner, E. M., Gao, M. The mortality rate from anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 38 (2), 143-146 (2005).
- Walsh, B. T., et al. Fluoxetine after weight restoration in anorexia nervosa: a randomized controlled trial. JAMA. 295 (22), 2605-2612 (2006).
- Kaye, W. H., et al. Double-blind placebo-controlled administration of fluoxetine in restricting- and restricting-purging-type anorexia nervosa. Biol Psychiatry. 49 (7), 644-652 (2001).
- Jagielska, G., Kacperska, I. Outcome, comorbidity and prognosis of anorexia nervosa. Psychiatr Pol. 51 (2), 205-218 (2017).
- Murray, S. B., et al. A comparison of eating, exercise, shape, and weight related symptomatology in males with muscle dysmorphia and anorexia nervosa. Body Image. 9 (2), 193-200 (2012).
- Nieuwoudt, J. E., Zhou, S., Coutts, R. A., Booker, R. Symptoms of muscle dysmorphia, body dysmorphic disorder, and eating disorders in a nonclinical population of adult male weightlifters in Australia. J Strength Cond Res. 29 (5), 1406-1414 (2015).
- Griffiths, S., Mond, J. M., Murray, S. B., Touyz, S. Positive beliefs about anorexia nervosa and muscle dysmorphia are associated with eating disorder symptomatology. Aust N Z J Psychiatry. 49 (9), 812-820 (2015).
- Achamrah, N., et al. Sex differences in response to activity-based anorexia model in C57Bl/6 mice. Physiol Behav. 170, 1-5 (2017).
- Perez-Leighton, C. E., Grace, M., Billington, C. J., Kotz, C. M. Role of spontaneous physical activity in prediction of susceptibility to activity based anorexia in male and female rats. Physiol Behav. 135, 104-111 (2014).
- Pirke, K. M., Broocks, A., Wilckens, T., Schweiger, U. Starvation-induced hyperactivity in the rat: the role of endocrine and neurotransmitter changes. Neurosci Biobehav Rev. 17 (3), 287-294 (1993).
- Doerries, L. E., Epling, W. F., Pierce, W. D. Gender differences in activity anorexia: predictable, paradoxical, or enigmatic. Activity anorexia: Theory, research, and treatment. , 69-77 (1996).
- Woods, D. J., Routtenberg, A. “Self-starvation” in activity wheels: developmental and chlorpromazine interactions. J Comp Physiol Psychol. 76 (1), 84-93 (1971).
- Pare, W. P. The influence of food consumption and running activity on the activity-stress ulcer in the rat. Am J Dig Dis. 20 (3), 262-273 (1975).
- Boakes, R. A., Mills, K. J., Single, J. P. Sex differences in the relationship between activity and weight loss in the rat. Behav Neurosci. 113 (5), 1080-1089 (1999).
- Pjetri, E., et al. Identifying predictors of activity based anorexia susceptibility in diverse genetic rodent populations. PLoS One. 7 (11), (2012).
- Gelegen, C., et al. Difference in susceptibility to activity-based anorexia in two inbred strains of mice. Eur Neuropsychopharmacol. 17 (3), 199-205 (2007).
- Shimizu, N., Oomura, Y., Kai, Y. Stress-induced anorexia in rats mediated by serotonergic mechanisms in the hypothalamus. Physiol Behav. 46 (5), 835-841 (1989).
- Siegfried, Z., Berry, E. M., Hao, S., Avraham, Y. Animal models in the investigation of anorexia nervosa. Physiol Behav. 79 (1), 39-45 (2003).
- Kim, S. F. Animal models of eating disorders. Neurociência. 211, 2-12 (2012).
- Gutierrez, E., Cerrato, M., Carrera, O., Vazquez, R. Heat reversal of activity-based anorexia: implications for the treatment of anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 41 (7), 594-601 (2008).
- Brown, A. J., Avena, N. M., Hoebel, B. G. A high-fat diet prevents and reverses the development of activity-based anorexia in rats. Int J Eat Disord. 41 (5), 383-389 (2008).
- Boakes, R. A., Juraskova, I. The role of drinking in the suppression of food intake by rodent activity. Behav Neurosci. 115 (3), 718-730 (2001).
- Boakes, R. A., Dwyer, D. M. Weight loss in rats produced by running: effects of prior experience and individual housing. Q J Exp Psychol. 50 (2), 129-148 (1997).
- Dwyer, D. M., Boakes, R. R. Activity-based anorexia in rats as failure to adapt to a feeding schedule. Behav Neurosci. 111 (1), 195-205 (1997).
- Beneke, W. M., Schulte, S. E., Vander Tuig, J. G. An analysis of excessive running in the development of activity anorexia. Physiol Behav. 58 (3), 451-457 (1995).
- Dixon, D. P., Ackert, A. M., Eckel, L. A. Development of, and recovery from, activity-based anorexia in female rats. Physiol Behav. 80 (2-3), 273-279 (2003).
- Klenotich, S. J., et al. Olanzapine, but not fluoxetine, treatment increases survival in activity-based anorexia in mice. Neuropsychopharmacology. 37 (7), 1620-1631 (2012).
- Ho, E. V., Klenotich, S. J., McMurray, M. S., Dulawa, S. C. Activity-Based Anorexia Alters the Expression of BDNF Transcripts in the Mesocorticolimbic Reward Circuit. PLoS ONE. 11 (11), 0166756 (2016).
