Het gebruik van een Murine Model van Psychosociale Stress tijdens de Zwangerschap als een Translationeel Relevant Paradigma voor Psychiatrische Stoornissen bij Moeders en Zuigelingen
Summary
Het chronische psychosociale stress (CGS) paradigma maakt gebruik van klinisch relevante stressoren tijdens de zwangerschap bij muizen om psychiatrische stoornissen van moeders en zuigelingen te modelleren. Hier bieden we een stapsgewijze procedure voor het toepassen van het CGS-paradigma en downstream-beoordelingen om dit model te valideren.
Abstract
De peripartumperiode wordt beschouwd als een gevoelige periode waarin ongunstige blootstellingen van moeders op lange termijn negatieve gevolgen kunnen hebben voor zowel moeder als nakomelingen, waaronder de ontwikkeling van neuropsychiatrische aandoeningen. Risicofactoren die verband houden met het ontstaan van affectieve dysregulatie bij de moeder-zuigeling dyad zijn uitgebreid bestudeerd. Blootstelling aan psychosociale stress tijdens de zwangerschap is consequent naar voren gekomen als een van de sterkste voorspellers. Verschillende knaagdiermodellen zijn gemaakt om deze associatie te verkennen; deze modellen zijn echter afhankelijk van het gebruik van fysieke stressoren of een beperkt aantal psychosociale stressoren die op een repetitieve manier worden gepresenteerd, die het type, de intensiteit en de frequentie van stressoren die vrouwen ervaren niet nauwkeurig vastleggen. Om deze beperkingen te overwinnen, werd een chronisch psychosociaal stress (CGS) paradigma gegenereerd dat verschillende psychosociale beledigingen van verschillende intensiteit gebruikt die op een onvoorspelbare manier worden gepresenteerd. Het manuscript beschrijft dit nieuwe CGS-paradigma waarbij zwangere vrouwelijke muizen, van zwangerschapsdag 6,5 tot 17,5, overdag en ‘s nachts worden blootgesteld aan verschillende stressoren. Dagstressoren, twee per dag gescheiden door een pauze van 2 uur, variëren van blootstelling aan vreemde voorwerpen of roofdiergeur tot frequente veranderingen in beddengoed, verwijdering van beddengoed en kooikanteling. Nachtelijke stressoren omvatten continue blootstelling aan licht, het verwisselen van kooimaten of het bevochtigen van beddengoed. We hebben eerder aangetoond dat blootstelling aan CGS resulteert in de ontwikkeling van maternale neuro-endocriene en gedragsafwijkingen, waaronder verhoogde stressreactiviteit, het ontstaan van gefragmenteerde moederzorgpatronen, anhedonia en angstgerelateerd gedrag, kernkenmerken van vrouwen die lijden aan perinatale stemmings- en angststoornissen. Dit CGS-model wordt daarom een uniek hulpmiddel dat kan worden gebruikt om moleculaire defecten op te helderen die ten grondslag liggen aan maternale affectieve dysregulatie, evenals trans-placentamechanismen die de foetale neuroontwikkeling beïnvloeden en resulteren in negatieve gedragsgevolgen op lange termijn bij de nakomelingen.
Introduction
De mechanismen die ten grondslag liggen aan een verhoogde gevoeligheid voor neuropsychiatrische aandoeningen bij moeders en zuigelingen na ongunstige blootstelling van de moeder in de peripartumperiode blijven grotendeels onbekend. Aanzienlijke fysiologische veranderingen van de moeder treden op tijdens de zwangerschap en de overgang naar de postpartumperiode, waaronder verschillende neuro-endocriene aanpassingen waarvan wordt aangenomen dat ze niet alleen van cruciaal belang zijn voor gezonde neuroontwikkeling vannakomelingen,maar ook voor het behoud van de geestelijke gezondheid van de moeder1,2. Op het niveau van de maternale hypothalamus hypofyse bijnier (HPA) as worden aanpassingen waargenomen in zowel circadiane als stress-geïnduceerde niveaus van glucocorticoïde afgifte, waaronder een afgevlakt ritme van dagelijk HPA-asactiviteit en gedempte HPA-asrespons op acute stressoren3,4,5. Gezien het feit dat verbeterde HPA-asactiviteit wordt gerapporteerd bij een subset van vrouwen met postpartum affectieve dysregulatie, waaronder verhoogde niveaus van circulerende glucocorticoïden en geremde negatieve feedback6,7,8, blootstelling aan stressoren die resulteren in verhoogde postpartum stress reactiviteit en voorkomen dat maternale HPA-asaanpassingen worden verondersteld de gevoeligheid voor neuropsychiatrische aandoeningen te verhogen.
Om de effecten van stress op affectieve dysregulatie bij moeders en zuigelingen te verduidelijken, zijn verschillende knaagdiermodellen van stress in de peripartumperiode gegenereerd. Een meerderheid van deze modellen wordt gekenmerkt door de toepassing van fysieke stressoren die resulteren in homeostatische uitdagingen en veranderingen in de fysiologische toestand van de moeder9, zoals chronische terughoudendheidsstress10 en zwemstress tijdens dracht11, of postpartum shockblootstelling12. Hoewel is aangetoond dat deze paradigma’s resulteren in de opkomst van postpartum depressief gedrag en veranderingen in de moederzorg10,11,12, zijn ze beperkt door hun onvermogen om de psychosociale aard van stressoren die vaak door menselijke moeders worden ervaren nauwkeurig vast te leggen. Dit wordt vooral belangrijk bij het proberen om de neuro-endocriene gevolgen van chronische stress in de peripartumperiode te onthullen, aangezien de verwerking van verschillende soorten stressoren wordt verondersteld te worden gemedieerd door verschillende neurale netwerken die HPA-asactivering orkestreren9.
Om deze beperking te overwinnen, hebben verschillende groepen stressparadigma’s ontworpen met behulp van psychosociale beledigingen of een combinatie van fysieke en psychosociale stressoren. Het moederscheidingsmodel, waarbij moeders gedurende de postpartumperiode13,14enkele uren per dag van haar jongen worden gescheiden, en het chronische sociale stressmodel, waarbij de moeders worden blootgesteld aan een mannelijke indringer in aanwezigheid van hun nesten 15,16, hebben het ontstaan van afwijkingen in maternale zorg en depressieve fenotypes geassocieerd met fysieke stressparadigma’s kunnen reproduceren. Het chronische ultramild stressparadigma, waarbij zwangere vrouwelijke muizen worden blootgesteld aan een verscheidenheid aan psychosociale beledigingen, waaronder kooikanteling en nachtelijke verlichting, evenals substantiële fysiologische beledigingen, zoals terughoudendheidsstress en voedselbeperking, heeft verder aangetoond dat blootstelling aan een gemengd karakter van stressoren resulteert in afwijkingen in het gedrag van moeders, waaronder beperkingen in maternale agressie, evenals dysregulatie in de circadiane activiteit van de HPA-as17,18. In overeenstemming met deze resultaten resulteert een afwisselende beperkingsspanning en overbevolkingsmodel tijdens de zwangerschap in verhogingen in postpartum maternale circadiane corticosteronspiegels en veranderingen in de moederzorg, hoewel er geen verschillen worden waargenomen in de heractiviteit van de HPA-as na blootstelling aan postpartum aan nieuwe acute beledigingen1.
Een uitbreiding van dit werk, het genereren van een zwangerschapsstressparadigma dat meerdere psychosociale beledigingen gebruikt die op een onvoorspelbare manier worden gepresenteerd en het gebruik van fysiologische stressoren minimaliseert. Studies hebben eerder aangetoond dat dit chronische psychosociale stressparadigma (CGS) resulteert in de ontwikkeling van maternale HPA-asdisfunctie, inclusief verbeterde stressreactiviteit in de vroege postpartumperiode19. Deze veranderingen worden geassocieerd met afwijkingen in het gedrag van de moeder, waaronder veranderingen in de kwaliteit van de moederzorg die pups ontvangen, en het ontstaan van anhedonische en angstachtige gedragingen19, kenmerken die consistent zijn met perinatale stemmings- en angststoornissen20,21. Bovendien vermindert de gewichtstoename van nakomelingen tijdens de postnatale periode na blootstelling in de baarmoeder aan CGS19, wat suggereert dat CGS aanhoudende negatieve programmeringseffecten kan hebben in toekomstige generaties.
Het doel bij het ontwikkelen van het CGS-paradigma was om voornamelijk klinisch relevante stressoren te gebruiken, die nauwkeurig het type, de intensiteit en de frequentie van beledigingen vastleggen die vaak geassocieerd worden met neuro-endocriene dysregulatie en de ontwikkeling van perinatale stemmings- en angststoornissen. Hier biedt de studie een gedetailleerd protocol over hoe zwangere vrouwelijke muizen aan CGS kunnen worden onderworpen, evenals downstreambeoordelingen die kunnen worden gebruikt om de geldigheid van het model te testen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Het blootstellen van de zwangere muizen aan CGS stoornissen postpartum maternale neuro-endocriene functie, met inbegrip van HPA-asrespons op nieuwe stressoren, en wordt geassocieerd met verschillende gedragsafwijkingen die relevant zijn voor perinatale stemmings- en angststoornissen. Aangezien het model gebruik maakt van een milieurisicofactor, wordt een hogere fenotypische variatie verwacht dan anderszins wordt waargenomen in genetische modellen22. Niettemin kunnen resultaten verkregen door toepa…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs willen de steun van het National Institute of General Medical Sciences T32 GM063483-14 grant en Cincinnati Children’s Research Foundation erkennen. Voor gegevens aangepast van Zoubovsky et al., 2019, Creative Common License is te vinden op de volgende locatie: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Materials
| Animal lancet | Braintree Scientific Inc. | GR4MM | |
| Blunt end probe | Fine Science Tools | 10088-15 | Used to check for copulatory plugs |
| Bottles for SPT | Braintree Scientific Inc. | WTRBTL S-BL | 100 mL glass water bottle with stopper and sipper ball point tube, graduted by 1 mL. |
| Conical tubes (50 mL) | Corning Inc. | 352098 | Used for restraining mice to measure HPA axis response to acute stress. Make sure conical tube has small opening at the end for ventilation. |
| Legos | Amazon | – | |
| Marbles | Amazon | – | |
| Mouse Corticosterone ELISA kit | Biovendor | RTC002R | |
| Mouse EZM | TSE Systems | – | |
| Reciprocal laboratory shaker | Labnet international | S2030-RC-B | |
| Serum separator tubes | Becton Dickinson | 365967 | |
| Static cage- bottom | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | RC71D-PC | |
| Static cage – filtered ventilated tops | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | FT71H-PC |
Referências
- Hillerer, K. M., Reber, S. O., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. Exposure to chronic pregnancy stress reverses peripartum-associated adaptations: implications for postpartum anxiety and mood disorders. Endocrinology. 152 (10), 3930-3940 (2011).
- Hillerer, K. M., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. From stress to postpartum mood and anxiety disorders: how chronic peripartum stress can impair maternal adaptations. Neuroendocrinology. 95 (1), 22-38 (2018).
- Altemus, M., Deuster, P. A., Galliven, E., Carter, C. S., Gold, P. W. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (10), 2954-2959 (1995).
- Slattery, D. A., Neumann, I. D. No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness of the maternal brain. The Journal of Physiology. 586 (2), 377-385 (2008).
- Hasiec, M., Misztal, T. Adaptive modifications of maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity during lactation and salsolinol as a new player in this phenomenon. International Journal of Endocrinology. 10 (2), 1-11 (2018).
- Bloch, M., et al. Cortisol response to ovine corticotropin-releasing hormone in a model of pregnancy and parturition in euthymic women with and without a history of postpartum depression. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2), 695-699 (2005).
- Jolley, S. N., Elmore, S., Barnard, K. E., Carr, D. B. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in postpartum depression. Biological Research for Nursing. 8 (3), 210-222 (2007).
- Nierop, A., Bratsikas, A., Zimmermann, R., Ehlert, U. Are stress-induced cortisol changes during pregnancy associated with postpartum depressive symptoms. Psychosomatic Medicine. 68 (6), 931-937 (2006).
- Ulrich-Lai, Y. M., Herman, J. P. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nature Reviews Neuroscience. 10 (6), 397-409 (2009).
- Smith, J. W., Seckl, J. R., Evans, A. T., Costall, B., Smythe, J. W. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29 (2), 227-244 (2004).
- Leuner, B., Fredericks, P. J., Nealer, C., Albin-Brooks, C. Chronic gestational stress leads to depressive-like behavior and compromises medial prefrontal cortex structure and function during the postpartum period. PLOS One. 9 (3), 89912 (2014).
- Kurata, A., Morinobu, S., Fuchikami, M., Yamamoto, S., Yamawaki, S. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring. Hormones and Behavior. 56 (1), 112-120 (2009).
- Boccia, M. L., Pedersen, C. A. Brief vs. long maternal separations in infancy: Contrasting relationships with adult maternal behavior and lactation levels of aggression and anxiety. Psychoneuroendocrinology. 26 (7), 657-672 (2001).
- Boccia, M. L., et al. Repeated long separations from pups produce depression-like behavior in rat mothers. Psychoneuroendocrinology. 32 (1), 65-71 (2007).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14 (6), 677-684 (2011).
- Carini, L. M., Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Using chronic social stress to model postpartum depression in lactating rodents. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (76), e50324 (2013).
- Pardon, M., Gérardin, P., Joubert, C., Pérez-Diaz, F., Cohen-Salmon, C. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47 (10), 858-863 (2000).
- Misdrahi, D., Pardon, M. C., Pérez-Diaz, F., Hanoun, N., Cohen-Salmon, C. Prepartum chronic ultramild stress increases corticosterone and estradiol levels in gestating mice: Implications for postpartum depressive disorders. Psychiatry Research. 137 (12), 123-130 (2005).
- Zoubovsky, S. P., et al. Chronic psychosocial stress during pregnancy affects maternal behavior and neuroendocrine function and modulates hypothalamic CRH and nuclear steroid receptor expression. Translational Psychiatry. 10 (6), 1-13 (2020).
- Yim, I. S., et al. Biological and psychosocial predictors of postpartum depression: systematic review and call for integration. Annual Review of Clinical Psychology. 11, 99-137 (2015).
- Slomian, J., Honvo, G., Emonts, P., Reginster, J. Y., Bruyere, O. Consequences of maternal postpartum depression: a systematic review of maternal and infant outcomes. Women’s Health. 15, 1-55 (2019).
- Chow, K. H., Yan, Z., Wu, W. L. Induction of maternal immune activation in mice at mid-gestation stage with viral mimic poly(I:C). Journal of Visualized Experiments: JoVE. (109), e53643 (2016).
- Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
- Burstein, O., Doron, R. The unpredictable chronic mild stress protocol for inducing anhedonia in mice. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (140), e58184 (2018).
- Zheng, H. T., et al. The detrimental effects of stress-induced glucocorticoid exposure on mouse uterine receptivity and decidualization. FASEB Journal: Official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 34 (11), 14200-14216 (2020).
- Mueller, B. R., Bale, T. L. Sex-specific programming of offspring emotionality after stress early in pregnancy. Journal of Neuroscience. 28 (36), 9055-9065 (2008).
- Bale, T. L. The placenta and neurodevelopment: sex differences in prenatal vulnerability. Dialogues in Clinical Neuroscience. 18 (4), 459-464 (2016).
- Herman, J. P., Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Frontiers in Endocrinology. 7, 137-147 (2016).
- Byers, S. L., Wiles, M. V., Dunn, S. L., Taft, R. A. Mouse estrous cycle identification tool and images. PLOS One. 7 (4), 35538 (2012).
- Pallares, P., Gonzalez-Bulnes, A. Use of ultrasound imaging for early diagnosis of pregnancy and determination of litter size in the mouse. Laboratory Animals. 43 (1), 91-95 (2009).
- Froberg-Fejko, K., Lecker, J. Using environmental enrichment and nutritional supplementation to improve breeding success in rodents. Lab Animal (NY). 45 (1), 406-407 (2016).
- Perani, C. V., Neumann, I. D., Reber, S. O., Slattery, D. A. High-fat diet prevents adaptive peripartum-associated adrenal gland plasticity and anxiolysis. Scientific Reports. 5, 14821-14831 (2015).
- Nugent, B. M., Bale, T. L. The omniscient placenta: metabolic and epigenetic regulation of fetal programming. Frontiers in Neuroendocrinology. 39, 28-37 (2015).
