שימוש במודל מורין של מתח פסיכו-סוציאלי בהריון כפרדיגמה רלוונטית לתרגום להפרעות פסיכיאטריות אצל אמהות ותינוקות
Summary
פרדיגמת הלחץ הפסיכו-סוציאלי הכרוני (CGS) מעסיקה גורמי לחץ רלוונטיים מבחינה קלינית במהלך ההריון בעכברים כדי לדגמן הפרעות פסיכיאטריות של אמהות ותינוקות. כאן, אנו מספקים הליך שלב אחר שלב של החלת פרדיגמת CGS והערכות במורד הזרם כדי לאמת מודל זה.
Abstract
תקופת פריפרטום נחשבת לתקופה רגישה שבה חשיפות אימהיות שליליות יכולות לגרום לתוצאות שליליות ארוכות טווח הן לאם והן לצאצאים, כולל התפתחות של הפרעות נוירופסיכיאטריות. גורמי סיכון הקשורים להופעתה של dysregulation רגשי בדיאדה אימהית-תינוק נחקרו בהרחבה. חשיפה ללחץ פסיכו-סוציאלי במהלך ההריון התגלתה בעקביות כאחד המנבאים החזקים ביותר. מספר דגמי מכרסמים נוצרו כדי לחקור את הקשר הזה; עם זאת, מודלים אלה מסתמכים על שימוש בלחצים פיזיים או מספר מוגבל של גורמי לחץ פסיכו-סוציאליים המוצגים באופן חוזר ונשנה, שאינם לוכדים במדויק את הסוג, העוצמה והתדירות של גורמי לחץ שחוו נשים. כדי להתגבר על מגבלות אלה, נוצרה פרדיגמת מתח פסיכו-סוציאלי כרוני (CGS) המעסיקה עלבונות פסיכו-סוציאליים שונים בעוצמה שונה המוצגת באופן בלתי צפוי. כתב היד מתאר פרדיגמת CGS חדשנית שבה עכברות בהריון, מיום ההיריון 6.5 עד 17.5, חשופות ללחצים שונים במהלך היום והלילה. גורמי לחץ יומיים, שניים ביום המופרדים על ידי הפסקה של 2 שעות, נעים בין חשיפה לחפצים זרים או ריח טורף לשינויים תכופים במיטות, הסרת מצעים והטיית כלוב. גורמי לחץ למשך הלילה כוללים חשיפה מתמשכת לאור, החלפת בני זוג בכלוב או מצעים להרטבה. הוכחנו בעבר כי חשיפה ל- CGS גורמת להתפתחות של הפרעות נוירואנדוקריניות והתנהגותיות אימהיות, כולל תגובתיות מתח מוגברת, הופעת דפוסי טיפול אימהיים מקוטעים, anhedonia, והתנהגויות הקשורות לחרדה, תכונות הליבה של נשים הסובלות ממצב רוח פרינטלי והפרעות חרדה. מודל CGS זה, אם כן, הופך לכלי ייחודי שניתן להשתמש בו כדי להבהיר פגמים מולקולריים שבבסיס דיסרבציה רגשית אימהית, כמו גם מנגנונים טרנס-שליה המשפיעים על נוירו-פיתוח העובר וכתוצאה מכך השלכות התנהגותיות שליליות לטווח ארוך בצאצאים.
Introduction
המנגנונים שבביד רגישות מוגברת להפרעות נוירופסיכיאטריות אצל אמהות ותינוקות בעקבות חשיפות אימהיות שליליות בתקופת פריפרטום עדיין אינם ידועים ברובם. שינויים פיזיולוגיים אימהיים משמעותיים מתרחשים במהלך ההריון והמעבר לתקופה שלאחר הלידה, כולל מספר התאמות נוירואנדוקריניות המשוערות כקריטיות לא רק לפיתוח עצבי בריא של צאצאים, אלא גם לשמירה על בריאות הנפש האימהית1,2. ברמה של ציר בלוטת יותרת המוח ההיפותלמוסית האימהית (HPA), נצפים התאמות הן ברמות היממה והן ברמות הנגרמות מלחץ של שחרור גלוקוזקורטיקואידים, כולל קצב שטוח יותר של פעילות ציר HPA יומית ותגובת ציר HPA דכאונית ללחצים חריפים3,4,5. בהתחשב בכך פעילות משופרת של ציר HPA מדווחת בתת קבוצה של נשים עם dysregulation רגשי לאחר הלידה, כולל רמות גבוהות של glucocorticoids במחזור משוב שלילי מעוכב6,7,8 ,חשיפהלחצים שגורמים תגובתיות מתח לאחר הלידה ולמנוע התאמות ציר HPA אימהי נחשבים כדי להגביר את הרגישות להפרעות נוירופסיכיאטריות.
כדי לפרט את ההשפעות של מתח על dysregulation רגשי אצל אמהות ותינוקות, כמה מודלים מכרסמים של מתח בתקופת פריפרטום נוצרו. רוב המודלים האלה מאופיינים ביישום של גורמי לחץ פיזיים שגורמים לאתגרים ושינויים הומיאוסטטיים במצב הפיזיולוגי של הסכר9, כגון לחץ ריסון כרוני10 ומתח שחייה במהלךההריון 11, או חשיפה להלם לאחר לידה12. למרות פרדיגמות אלה הוכחו לגרום להופעתם של התנהגויות דיכאוניות לאחר לידה ושינויים בטיפול אימהי10,11,12, הם הוגבלו על ידי חוסר היכולת שלהם ללכוד במדויק את האופי הפסיכו-סוציאלי של גורמי לחץ שבדרך כלל חווים אמהות אנושיות. זה הופך להיות חשוב במיוחד כאשר מנסים לחשוף את ההשלכות הנוירואנדוקריניות של מתח כרוני בתקופת הפריפרטום, בהתחשב בכך עיבוד של סוגים שונים של לחצים נחשב להיות בתיווך על ידי רשתות עצביות שונות מתוזמר הפעלת ציר HPA9.
על מנת להתגבר על מגבלה זו, מספר קבוצות עיצבו פרדיגמות מתח המעסיקות עלבונות פסיכו-סוציאליים או שילוב של גורמי לחץ פיזיים ופסיכו-סוציאליים. מודל ההפרדה האימהית, שבו סכרים מופרדים גוריה במשך כמה שעות ביום במהלך התקופה שלאחר הלידה13,14, ואת מודל הלחץ החברתי הכרוני, שבו הסכרים חשופים פולש זכר בנוכחות המלטה שלהם15,16, הצליחו לשחזר את הופעתה של חריגות בטיפול אימהי פנוטיפים דמויי דיכאון הקשורים פרדיגמות מתח פיזי. פרדיגמת הלחץ האולטרה-מהותית הכרונית, שבה עכברות הרות חשופות למגוון עלבונות פסיכו-סוציאליים, כולל הטיית כלוב ותאורה לילית, כמו גם עלבונות פיזיולוגיים משמעותיים, כגון לחץ איפוק והגבלת מזון, חשפה עוד יותר חשיפה לאופי מעורב של גורמי לחץ גורמת לחריגות בהתנהגות האימהית, כולל ליקויים בתוקפנות אימהית, כמו גם dysregulation בפעילות היממה של ציר HPA17,18. עולה בקנה אחד עם תוצאות אלה, מתח ריסון לסירוגין מודל צפיפות במהלך ההריון תוצאות העלאות ברמות הקורטיקוסטרון האימהי לאחר הלידה, כמו גם שינויים בטיפול האימהי, אם כי אין הבדלים נצפו בפעילות מחדש בציר HPA לאחר חשיפה לאחר הלידה עלבונות חריפים חדשניים1.
הרחבה של עבודה זו, יצירת פרדיגמת מתח הריונית המשתמשת בעלבונות פסיכו-סוציאליים מרובים המוצגים באופן בלתי צפוי וממזערת את השימוש בלחצים פיזיולוגיים. מחקרים הראו בעבר פרדיגמת מתח פסיכו-חברתי כרונית זו (CGS) גורמת להתפתחות תפקוד לקוי של ציר HPA האימהי, כולל תגובתיות מתח משופרת בתקופה המוקדמת שלאחר הלידה19. שינויים אלה קשורים לחריגות בהתנהגות האימהית, כולל שינויים באיכות הטיפול האימהי המתקבלים על ידי גורים, ואת הופעתה של התנהגויות anhedonic וחרדהכמו 19, תכונות בקנה אחד עם מצב הרוח הפרינטלי והפרעות חרדה20,21. יתר על כן, צאצאים במשקל מפחית במהלך התקופה שלאחר ההילה בעקבות חשיפה בתוך הרחם CGS19, דבר המצביע על CGS עשוי להיות השפעות תכנות שלילי מתמשך בדורות הבאים.
המטרה בפיתוח פרדיגמת CGS הייתה בעיקר להשתמש בלחצים רלוונטיים קלינית, אשר לוכדים במדויק את הסוג, העוצמה והתדירות של עלבונות הקשורים לעתים קרובות עם dysregulation נוירואנדוקריני ופיתוח של מצב רוח פרינטלי והפרעות חרדה. כאן, המחקר מספק פרוטוקול מפורט של איך לחשוף עכברים נקבות בהריון CGS, כמו גם הערכות במורד הזרם שניתן להשתמש בהם כדי לבדוק את תוקפו של המודל.
Protocol
Representative Results
Discussion
חשיפת העכברים ההרים לתפקוד הנוירואנדוקריני האימהי של CGS מטרידה לאחר הלידה, כולל תגובת ציר HPA ללחצים חדשניים, והיא קשורה לחריגות התנהגותיות שונות הרלוונטיות למצב הרוח הפרינטלי והפרעות חרדה. בהתחשב בכך שהמודל משתמש בניצול של גורם סיכון סביבתי, צפוי וריאציה פנוטיפית גבוהה יותר מזו שנצפתה במ…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים מבקשים להכיר בתמיכה מהמכון הלאומי למדעי הרפואה הכללית T32 GM063483-14 מענק וקרן סינסינטי לחקר הילדים. עבור נתונים המותאמים מזובובסקי ואח’, 2019, ניתן למצוא רישיון משותף יצירתי במיקום הבא: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Materials
| Animal lancet | Braintree Scientific Inc. | GR4MM | |
| Blunt end probe | Fine Science Tools | 10088-15 | Used to check for copulatory plugs |
| Bottles for SPT | Braintree Scientific Inc. | WTRBTL S-BL | 100 mL glass water bottle with stopper and sipper ball point tube, graduted by 1 mL. |
| Conical tubes (50 mL) | Corning Inc. | 352098 | Used for restraining mice to measure HPA axis response to acute stress. Make sure conical tube has small opening at the end for ventilation. |
| Legos | Amazon | – | |
| Marbles | Amazon | – | |
| Mouse Corticosterone ELISA kit | Biovendor | RTC002R | |
| Mouse EZM | TSE Systems | – | |
| Reciprocal laboratory shaker | Labnet international | S2030-RC-B | |
| Serum separator tubes | Becton Dickinson | 365967 | |
| Static cage- bottom | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | RC71D-PC | |
| Static cage – filtered ventilated tops | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | FT71H-PC |
Referências
- Hillerer, K. M., Reber, S. O., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. Exposure to chronic pregnancy stress reverses peripartum-associated adaptations: implications for postpartum anxiety and mood disorders. Endocrinology. 152 (10), 3930-3940 (2011).
- Hillerer, K. M., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. From stress to postpartum mood and anxiety disorders: how chronic peripartum stress can impair maternal adaptations. Neuroendocrinology. 95 (1), 22-38 (2018).
- Altemus, M., Deuster, P. A., Galliven, E., Carter, C. S., Gold, P. W. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (10), 2954-2959 (1995).
- Slattery, D. A., Neumann, I. D. No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness of the maternal brain. The Journal of Physiology. 586 (2), 377-385 (2008).
- Hasiec, M., Misztal, T. Adaptive modifications of maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity during lactation and salsolinol as a new player in this phenomenon. International Journal of Endocrinology. 10 (2), 1-11 (2018).
- Bloch, M., et al. Cortisol response to ovine corticotropin-releasing hormone in a model of pregnancy and parturition in euthymic women with and without a history of postpartum depression. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2), 695-699 (2005).
- Jolley, S. N., Elmore, S., Barnard, K. E., Carr, D. B. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in postpartum depression. Biological Research for Nursing. 8 (3), 210-222 (2007).
- Nierop, A., Bratsikas, A., Zimmermann, R., Ehlert, U. Are stress-induced cortisol changes during pregnancy associated with postpartum depressive symptoms. Psychosomatic Medicine. 68 (6), 931-937 (2006).
- Ulrich-Lai, Y. M., Herman, J. P. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nature Reviews Neuroscience. 10 (6), 397-409 (2009).
- Smith, J. W., Seckl, J. R., Evans, A. T., Costall, B., Smythe, J. W. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29 (2), 227-244 (2004).
- Leuner, B., Fredericks, P. J., Nealer, C., Albin-Brooks, C. Chronic gestational stress leads to depressive-like behavior and compromises medial prefrontal cortex structure and function during the postpartum period. PLOS One. 9 (3), 89912 (2014).
- Kurata, A., Morinobu, S., Fuchikami, M., Yamamoto, S., Yamawaki, S. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring. Hormones and Behavior. 56 (1), 112-120 (2009).
- Boccia, M. L., Pedersen, C. A. Brief vs. long maternal separations in infancy: Contrasting relationships with adult maternal behavior and lactation levels of aggression and anxiety. Psychoneuroendocrinology. 26 (7), 657-672 (2001).
- Boccia, M. L., et al. Repeated long separations from pups produce depression-like behavior in rat mothers. Psychoneuroendocrinology. 32 (1), 65-71 (2007).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14 (6), 677-684 (2011).
- Carini, L. M., Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Using chronic social stress to model postpartum depression in lactating rodents. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (76), e50324 (2013).
- Pardon, M., Gérardin, P., Joubert, C., Pérez-Diaz, F., Cohen-Salmon, C. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47 (10), 858-863 (2000).
- Misdrahi, D., Pardon, M. C., Pérez-Diaz, F., Hanoun, N., Cohen-Salmon, C. Prepartum chronic ultramild stress increases corticosterone and estradiol levels in gestating mice: Implications for postpartum depressive disorders. Psychiatry Research. 137 (12), 123-130 (2005).
- Zoubovsky, S. P., et al. Chronic psychosocial stress during pregnancy affects maternal behavior and neuroendocrine function and modulates hypothalamic CRH and nuclear steroid receptor expression. Translational Psychiatry. 10 (6), 1-13 (2020).
- Yim, I. S., et al. Biological and psychosocial predictors of postpartum depression: systematic review and call for integration. Annual Review of Clinical Psychology. 11, 99-137 (2015).
- Slomian, J., Honvo, G., Emonts, P., Reginster, J. Y., Bruyere, O. Consequences of maternal postpartum depression: a systematic review of maternal and infant outcomes. Women’s Health. 15, 1-55 (2019).
- Chow, K. H., Yan, Z., Wu, W. L. Induction of maternal immune activation in mice at mid-gestation stage with viral mimic poly(I:C). Journal of Visualized Experiments: JoVE. (109), e53643 (2016).
- Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
- Burstein, O., Doron, R. The unpredictable chronic mild stress protocol for inducing anhedonia in mice. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (140), e58184 (2018).
- Zheng, H. T., et al. The detrimental effects of stress-induced glucocorticoid exposure on mouse uterine receptivity and decidualization. FASEB Journal: Official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 34 (11), 14200-14216 (2020).
- Mueller, B. R., Bale, T. L. Sex-specific programming of offspring emotionality after stress early in pregnancy. Journal of Neuroscience. 28 (36), 9055-9065 (2008).
- Bale, T. L. The placenta and neurodevelopment: sex differences in prenatal vulnerability. Dialogues in Clinical Neuroscience. 18 (4), 459-464 (2016).
- Herman, J. P., Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Frontiers in Endocrinology. 7, 137-147 (2016).
- Byers, S. L., Wiles, M. V., Dunn, S. L., Taft, R. A. Mouse estrous cycle identification tool and images. PLOS One. 7 (4), 35538 (2012).
- Pallares, P., Gonzalez-Bulnes, A. Use of ultrasound imaging for early diagnosis of pregnancy and determination of litter size in the mouse. Laboratory Animals. 43 (1), 91-95 (2009).
- Froberg-Fejko, K., Lecker, J. Using environmental enrichment and nutritional supplementation to improve breeding success in rodents. Lab Animal (NY). 45 (1), 406-407 (2016).
- Perani, C. V., Neumann, I. D., Reber, S. O., Slattery, D. A. High-fat diet prevents adaptive peripartum-associated adrenal gland plasticity and anxiolysis. Scientific Reports. 5, 14821-14831 (2015).
- Nugent, B. M., Bale, T. L. The omniscient placenta: metabolic and epigenetic regulation of fetal programming. Frontiers in Neuroendocrinology. 39, 28-37 (2015).
