Preparación de aziridinas no activadas enantiopure y síntesis de biemamida B, D y epiallo-isomuscarina

Summary

En este estudio, preparamos ambos enantiómeros de aziridina-2-carboxilato, que se utilizan en la síntesis asimétrica de alcaloides, incluyendo biemamida B y D, y (-)-epiallo-isomuscarina.

Abstract

Las aziridinas heterociclos que contienen nitrógeno son sintéticamente muy valiosas para la preparación de moléculas azacíclicas y acíclicas. Sin embargo, es muy difícil y laborioso hacer aziridinas en formas ópticamente puras a gran escala para aplicar la síntesis asimétrica de compuestos aza. Afortunadamente, logramos con éxito tanto los enantiómeros (2R)- como (2S)-aziridina-2-carboxilatos con el grupo α-metilbencil donante de electrones en el anillo de nitrógeno como aziridinas no activadas. Estas aziridinas iniciales tienen dos grupos funcionales distintos: anillo de tres miembros altamente reactivo y carboxilato versátil. Son aplicables en la apertura del anillo o la transformación del anillo con aziridina y en la transformación del grupo funcional a otros a partir del carboxilato. Ambos enantiómeros se utilizaron en la preparación de compuestos amino acíclicos y/o aza-heterocíclicos biológicamente importantes de manera asimétrica. Específicamente, este informe describe la primera síntesis asimétrica conveniente de ambos enantiómeros de 5, productos naturales marinos de tipo 6-dihidrouracilo biemamida B y D como posibles inhibidores de TGF-β. Esta síntesis consistió en la reacción de apertura de anillo regio- y estereoselectiva de aziridina-2-carboxilato y la posterior formación de 4-aminoteterahidropirimidina-2,4-diona. Un ejemplo más en este protocolo trató una reacción de Mukaiyama altamente estereoselectiva de aziridina-2-carboxilato y silil enol éter, después de la apertura del anillo intramolecular de aziridina para proporcionar un acceso fácil y fácil a (-)-epiallo-isomuscarina.

Introduction

Pequeños anillos que consisten en ciclopropanos, oxiranos y aziridinas se encuentran en varios compuestos como productos naturales y medicamentos ^1,2. Se utilizan principalmente como materiales de partida que explotan su cepa de anillo. Entre los compuestos de tres anillos, la aziridina se ha estudiado menos extensamente debido a su inestabilidad y reactividad incontrolable³. Como se muestra en los mapas de potencial electrostático (Figura 1), un grupo unido al anillo de aziridina-nitrógeno, ya sea donante de electrones o atraídor de electrones, hace que la basicidad del nitrógeno sea diferente. Esta diferencia proporciona un contraste sorprendente con la reactividad y selectividad de las aziridinas correspondientes.

Figura 1: Estructuras químicas de aziridinas “activadas” y “no activadas” y mapas de potencial electrostático de sus ejemplos representativos N-metilaziridina y N-acetilaziridina⁴. Esta cifra ha sido modificada con permiso de Ranjith et ^al.4. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Cuando el anillo de nitrógeno tiene un grupo de extracción de electrones, como sulfonato, fosfonato y carbamato, lo llamamos aziridina “activada”. Esto es fácilmente reactivo con nucleófilos para compensar su inestabilidad con un alcance limitado de regioquímica. Estas aziridinas activadas se preparan a través de varios métodos catalíticos y se utilizan como material de partida. Gran parte de la química reciente de la aziridina se ha ocupado de estas aziridinas activadas. Sin embargo, las aziridinas activadas sufren ciertas restricciones resultantes de su inestabilidad y alcance de reacción limitado de la apertura del anillo. Por otro lado, las aziridinas que llevan sustituyentes donantes de electrones, como el alquilo o los grupos alquilo sustituidos, en el anillo de nitrógeno llamado “no activado”⁴, son relativamente estables en la mayoría de las circunstancias y pueden dejarse en el banco durante mucho tiempo sin una descomposición significativa. Las reacciones nucleófilas de apertura de anillo de la aziridina no activada ocurren a través de la formación de iones aziridinio. La mayoría de las reacciones de apertura de anillos de aziridina y transformaciones de anillos proceden de una manera altamente regioquímica. Sin embargo, muy pocos informes de la literatura discuten la preparación de aziridinas no activadas ópticamente puras con sustituyentes en las posiciones C2 o C3 ^5,6.

Este trabajo muestra la preparación exitosa de α-metilbencil-que contienen aziridina-2-carboxilato quiral como su mezcla diastereomérica, específicamente (-)-mentolilo (-)-feniletilaziridina-2-carboxilatos como su mezcla diastereomérica, a partir de la reacción de 2,3-dibromopropionato y (1R)-feniletilamina. A partir de esta mezcla diastereomérica, se obtuvieron enantiopios (1R)-feniletil-(2R)- y (2S)-aziridina-2-carboxilatos como sus ésteres (-)-mentolilo en formas ópticamente puras mediante recristalización selectiva de MeOH y n-pentano en escalas de varios cien kilos (Figura 1)⁷. Estos ésteres (-)-mentolílicos se pueden convertir fácilmente en sus ésteres etílicos o metílicos mediante transesterificación en presencia de carbonato de magnesio o potasio⁷. Estos compuestos también se pueden preparar fácilmente a escala de laboratorio a partir de las reacciones de alquil 2,3-dibromopropionatos o el triflato de vinilo de α-cetoster con 2-feniletilamina quiral seguido de la separación de la mezcla diastereomérica mediante cromatografía simple de columna flash⁸.

Una vez que tenemos aziridina-2-carboxilato quiral enantiopure, podemos sintetizar varias moléculas diana cíclicas y acíclicas que contienen nitrógeno biológicamente importantes basadas en transformaciones de grupos funcionales de carboxilato y reacciones de apertura de anillos de aziridina altamente regio- y estereoselectivas ^6,9,10. La primera síntesis asimétrica conveniente se aplicó tanto para los enantiómeros de 5, 6-dihidrouracilo tipo productos naturales marinos biemamida B y D como potenciales inhibidores de TGF-β^11,12. En segundo lugar, la síntesis diastereoselectiva de β-(aziridin-2-yl)-β-hidroxi cetonas se logró mediante la reacción aldol de Mukaiyama de 1-(1-feniletil)-aziridina-2-carboxaldehído ópticamente puro y varios silanos enol en presencia de ZnCl₂, en alto rendimiento (>82%) con estereoselectividad casi perfecta (98:2 dr) a través de un estado de transición controlado por quelación. Estos fueron utilizados para la síntesis asimétrica de alcaloides epiallo-isomuscarinos 13,14,15.

Protocol

1. Síntesis de la mezcla diastereomérica del derivado de aziridina quiral (-)-mentolil éster (1) Agregue 2,3-dibromopropano (-)-mentol éster 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 250 ml secado al horno bajo atmósfera de nitrógeno (N2). Añadir acetonitrilo anhidro (60 ml) al matraz de reacción con una jeringa hermética. Luego enfríe la mezcla de reacción a 0 ° C con un baño …

Representative Results

Aquí, informamos la síntesis de aziridina-2-carboxilatos enantiopure. La mezcla diastereomérica de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilciclohexil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato (2) y (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato (3) (4,1 g, 90%) se prepararon en rendimiento cuantitativo a partir de 2,3 -dibromopropano (-)-éster de mentoloilo y (1R)-feniletilamin…

Discussion

Las aziridinas como heterociclos de tres miembros que contienen nitrógeno tienen un enorme potencial para que los marciales o intermedios sintéticos de inicio preparen moléculas orgánicas ricas en nitrógeno. Según el grupo que contiene nitrógeno en el anillo, se clasifican como aziridinas “activadas” y “no activadas” cuya reactividad química y selectividad son diferentes. Sin embargo, hay métodos muy limitados disponibles para preparar esta valiosa aziridina en una forma ópticamente activa.

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Materials

(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%	Sigma-Aldrich	57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester	Sigma-Aldrich	57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride	TCI	424331-25 g	CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane	SAMCHUN	D0654-1 kg	CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate	Aldrich	219-989-7-50 g	CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine	Alfa Aesar	A10478-AP, 500 mL	CAS No: 108-48-5
Acetonitrile	SAMCHUN	A0127-18  L	CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3	Cambridge Isotope Laboratories,	15G-744-25 g	CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate	Aldrich	231-208-1, 500 g	CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer	Bruker	NA
Chloroform-d	Cambridge Isotope Laboratories,	100 g	CAS No: 865-49-6
Dichloromethane	SAMCHUN	M0822-18 L	CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6	Cambridge Isotope Laboratories,	25 g	CAS No: 2206-27-1
Ethanol	EMSURE	1009831000,1L	CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate	SAMCHUN	E0191-18 L	CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry	AB SCIEX	4800 Plus	High resolution mass spectra
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	For optical rotation
Lithium aluminum hydride	TCI	L0203-100 g	CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF	Acros	176451000, 100 mL	CAS No: 38721-52-7
Methanol	SAMCHUN	M0585-18 L	CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine	TCI	F08825G-5 g	CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine	Aldrich	230-392-0, 100 mL	CAS No: 7087-68-5
n-Hexane	SAMCHUN	H0114-18 L	CAS No: 110-54-3
Ninhydrin	Alfa Aesar	A10409-250 g	CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde	aldrich	A88107-5 g	CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate	TCI	P1910-100 g	CAS No: 51429-74-4
Sodium azide	D.S.P	703301-500 g	CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil	Sigma-Aldrich	452912-100 G	CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide	DUKSAN	A31226-1 kg	CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate	SAMCHUN	S1011-1 kg	CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC)	Merck	100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%	Aldrich	274-102-0, 25 g	CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran	SAMCHUN	T0148-18 L	CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine	DAEJUNG	8556-4400-1 L	CAS No: 121-44-8
UV light	Korea Ace Sci	TN-4C	254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+%	Alfa Aesar	A16281-22100 g	CAS No : 7646-85-7