Ligature partielle du nerf sciatique : un modèle murin de douleur neuropathique chronique pour étudier l’effet antinociceptif de nouvelles thérapies
Summary
La ligature partielle du nerf sciatique induit une douleur neuropathique chronique de longue durée, caractérisée par des réponses exagérées aux stimuli thermiques et mécaniques. Ce modèle murin de douleur neuropathique est couramment utilisé pour étudier des thérapies innovantes pour la gestion de la douleur. Cet article décrit en détail l’intervention chirurgicale pour améliorer la standardisation et la reproductibilité.
Abstract
La gestion de la douleur chronique reste difficile à ce jour, et les traitements actuels sont associés à des effets indésirables, y compris la tolérance et la dépendance. La douleur neuropathique chronique résulte de lésions ou de maladies du système somatosensoriel. Pour étudier les thérapies potentielles avec des effets secondaires réduits, les modèles de douleur animale sont l’étalon-or dans les études précliniques. Par conséquent, des modèles bien caractérisés et bien décrits sont cruciaux pour le développement et la validation de thérapies innovantes.
La ligature partielle du nerf sciatique (pSNL) est une procédure qui induit une douleur neuropathique chronique chez la souris, caractérisée par une hypersensibilité mécanique et thermique, une douleur continue et des changements de température des membres, ce qui fait de ce modèle un excellent choix pour étudier la douleur neuropathique de manière préclinique. pSNL est un modèle avantageux pour étudier la douleur neuropathique car il reproduit de nombreux symptômes observés chez les humains souffrant de douleur neuropathique. De plus, l’intervention chirurgicale est relativement rapide et simple à réaliser. Le pSNL unilatéral d’un membre permet de comparer les pattes ipsilatérales et controlatérales, ainsi que d’évaluer la sensibilisation centrale.
Pour induire une hypersensibilité neuropathique chronique, un fil de nylon non résorbable 9-0 est utilisé pour ligaturer le tiers dorsal du nerf sciatique. Cet article décrit l’intervention chirurgicale et caractérise le développement de la douleur neuropathique chronique grâce à de multiples tests comportementaux couramment utilisés. Alors qu’une pléthore de thérapies innovantes sont actuellement à l’étude pour traiter la douleur chronique, cet article fournit des concepts cruciaux pour la normalisation et une description précise des chirurgies nécessaires pour induire une douleur neuropathique.
Introduction
La douleur chronique est un problème de santé important à travers le monde et est l’un des problèmes de santé les plus coûteux aux États-Unis. La douleur chronique est mieux gérée lorsque les modalités pharmacologiques et non pharmacologiques sont utilisées de manière multidisciplinaire1. La prise en charge de la douleur chronique est difficile et, dans certains cas, ne traite pas adéquatement la douleur2. Par conséquent, des méthodes nouvelles et complémentaires sont nécessaires pour améliorer la gestion de la douleur chronique, et les modèles animaux sont cruciaux pour étudier des thérapies innovantes.
La douleur neuropathique chronique résulte de lésions ou de maladies du système somatosensoriel, notamment le diabète, les infections, les compressions nerveuses ou les maladies auto-immunes3. La douleur neuropathique repose à la fois sur des mécanismes de sensibilisation périphériques et centraux et provient d’une lésion des nerfs. Cette douleur peut être caractérisée par une hyperalgésie et une allodynie évoquées au toucher et thermiques, une douleur continue et des changements de température du membre affecté4. Pour mieux comprendre les mécanismes et faire progresser de nouveaux traitements, plusieurs modèles ont été développés chez les rongeurs pour imiter les symptômes et les causes de la douleur neuropathique5. Par exemple, la douleur neuropathique peut être induite par des injections d’agents chimiothérapeutiques, la ligature du nerf rachidien (SNL), une lésion de constriction chronique (CCI) du nerf sciatique, une pSNL, une lésion nerveuse épargnée, une transsection du nerf sciatique et une trisection6 du nerf sciatique. Notamment, la ligature du nerf sciatique reproduit de multiples caractéristiques de la douleur neuropathique observée chez l’homme, telles que l’hypersensibilité mécanique et thermique, ou les changements de température du membre affecté, caractéristiques du syndrome douloureux régional complexe (SDRC)7. Ainsi, ce modèle est bien adapté à l’étude du SDRC ou de toute autre affection de lésion nerveuse qui induit une douleur neuropathique chronique. Le modèle a été développé pour la première fois par Seltzer en 19908 et est largement utilisé dans les études sur la douleur pour étudier de nouveaux composés analgésiques ou évaluer les effets cognitifs de la douleur chronique 9,10,11,12,13. Le modèle présente une reproductibilité élevée, et la ligature partielle préserve les réponses comportementales aux stimuli périphériques6.
Bon nombre des modèles actuellement utilisés présentent des lacunes qui n’ont pas été observées dans le pSNL. Le modèle CCI présente une variabilité beaucoup plus élevée des blessures entre chaque animal en fonction de la finesse du constricteur, et l’autotomie modifie les doigts de la patte postérieure, rendant le modèle impropre à l’analyse comportementale6. Le modèle SNL est une chirurgie beaucoup plus compliquée et plus longue qui nécessite non seulement des compétences techniques avancées, mais comporte également un risque élevé de déficits moteurs sévères3. Ces lacunes ne sont pas observées dans le modèle pSNL. La facilité de reproductibilité, la courte durée de la chirurgie et le risque réduit de déficits moteurs observés en postopératoire rendent ce modèle précieux pour l’étude de la douleur neuropathique périphérique 8,14. Néanmoins, la procédure de ligature partielle elle-même peut avoir une variabilité entre les expérimentateurs, ce qui entraîne moins de cohérence dans le nombre de fibres nerveuses ligaturées. Ainsi, la présentation des détails de la chirurgie est cruciale pour augmenter la reproductibilité entre les études.
Pour induire une neuropathie chronique, une suture en nylon non résorbable 9-0 est utilisée pour ligaturer un tiers de la largeur du nerf sciatique. Après la chirurgie, les réponses aux stimuli thermiques et mécaniques sont exagérées, commençant au jour 1 postopératoire et durant plus de 50 jours8. Ici, les sensibilités thermiques et mécaniques ont été évaluées sur 28 jours à l’aide de Hargreaves, de plaques chauffantes et de tests de filament de von Frey. Tous les tests comportementaux ont démontré la cohérence de l’hypersensibilité de longue durée. Il a été démontré que ce modèle a des effets dose-dépendants de la morphine et de l’ibuprofène, ce qui confirme qu’il est bien adapté aux études précliniques sur la douleur. Cet article décrit notamment les instructions pour un outil en verre unique fait à la main, appelé « crochet en verre nerveux ». Cet outil est utilisé à la place des forceps pour manipuler le nerf et prévenir les lésions nerveuses supplémentaires involontaires pendant la chirurgie.
Protocol
Representative Results
Discussion
Le traitement de la douleur chronique nécessite souvent des médicaments à long terme, ce qui rend la gestion de la douleur difficile. Ainsi, les modèles précliniques sont un outil essentiel pour évaluer les bénéfices potentiels de thérapies innovantes reposant sur des approches pharmacologiques ou non pharmacologiques. Les nombreux modèles de douleur neuropathique chronique posent des défis en raison de la variabilité accrue des techniques chirurgicales entre les différents chercheurs, ce qui réduit la repr…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Cette recherche a été soutenue par le National Center for Complementary and Integrative Health [R01AT009716, 2017] (M.M.I.), le Comprehensive Chronic Pain and Addiction Center-University of Arizona (M.M.I.) et le Medical Scientist Training Program (MSTP) de l’Université de l’Arizona, College of Medicine, Tucson.
Materials
| 5/0, FS-2, 30" Undyed PGA Braided Polyglycolic Acid Synthetic Absorbable Suture | CP Medical | 421A | https://cpmedical.com/suturesearch/product/421a-visorb-50-fs-2-30/ |
| 6/0, P-1, 18" Blue Polypropylene Monofilament Non-Absorbable Suture | CP Medical | 8697P | https://cpmedical.com/suturesearch/product/8697p-polypro-60-p-1-18/ |
| 9/0 (0.3 metric) Nylon Black Monofilament Suture | Crestpoint Ophthalmics | MANI 1407 | https://crestpointophthalmics.com/mani-1407-suture-trape-spatula-nylon-black-mono-box-of-12.html |
| Allodynia Software | National Instruments, LabView 2015 | Quantification of mean withdrawal thresholds (Von Frey data) | |
| C57Bl6/J mice | The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME | 000664 | https://www.jax.org/strain/000664 |
| Castroviejo needle holder | Fine Science Tools | 12565-14 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Wound-Closure/Needle-Holders/Castroviejo-Needle-Holder/12565-14 |
| Cold Hot Plate Test | Bioseb | BIO-CHP | https://www.bioseb.com/en/pain-thermal-allodynia-hyperalgesia/563-cold-hot-plate-test.html |
| Elevated metal mesh stand for Von Frey | Bioseb | BIO-STD2-EVF | https://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1689-elevated-metal-mesh-stand-30-cm-height-to-fit-up-to-2-pvf-cages.html |
| Extra fine Graefe forceps | Fine Science Tools | 11152-10 | https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-curved-medium-point-general-purpose-forceps/16100110 |
| Fine Castroviejo needle holder | Simovision/Geuder | 17565 | https://simovision.com/assets/Uploads/Brochure-Geuder-Ophthalmic-Surgical-Instruments-EN2.pdf |
| Fine scissors (11.5 cm) | Fine Science Tools | 14558-11 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Scissors/Standard-Scissors/Fine-Scissors-Tungsten-Carbide-ToughCut%C2%AE/14558-11 |
| Fine scissors (9 cm) | Fine Science Tools | 14558-09 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Scissors/Standard-Scissors/Fine-Scissors-Tungsten-Carbide-ToughCut%C2%AE/14558-09 |
| Iris forceps | Fine Science Tools | 11064-07 | https://www.finescience.com/en-US/Products/Forceps-Hemostats/Fine-Forceps/Iris-Forceps/11064-07 |
| Micro Adson forceps | Fine Science Tools | 392487 | https://www.fishersci.com/shop/products/micro-adson-tissue-forceps-1×2-teeth-german-steel/13820072#?keyword=adson%20forceps |
| Modular holder cages for rats and mice | Bioseb | BIO-PVF | https://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1206-modular-holder-cages-for-rats-and-mice.html |
| Moretti/Effetre #240 Light Cobalt Blue glass rods 4 mm | Ebay | N/A | https://www.ebay.com/itm/402389491328?hash=item5db0485e80:g:agYAAOS w9CtfnIVJ&amdata=enc %3AAQAHAAAAwCoqvgWRo NTe5Vq8PWOgfE4ygWeW4tL k81J1AFu%2Fkcbsk6pxYtJi6 digE5TL9SzlgMzYUMNDr%2B dku2%2B%2FEvB1qXqFmebE 020SGs9LPDXLL5w21un7jrM0 9xfWYvIzBYQYh6FRWyUJngC uuA9Bkjb9lxtZoYlg5y6PyFR2P 34xFk5xaNC5ib65M1%2Fr%2F 4w2Iw45QqsSyXH2cuUKRom0 AGBoBaIr%2BbJw1VnlMjGuc9dtx 4fbPbqoBNSWjj3RbZPOPTYS8Q %3D%3D%7Ctkp%3ABk9SR4q6- 6LfYA |
| Plantar Test for Thermal Stimulation – Hargreaves Apparatus | Ugo Basile | 37570 | https://ugobasile.com/products/categories/pain-and-inflammation/plantar-test-for-thermal-stimulation |
| Touch-Test Sensory Evaluators, Set of 20 Monofilaments | North Coast Medical | NC12775-99 | https://www.ncmedical.com/products/touch-test-sensory-evaluators_1278.html |
| Tying forceps | Duckworth & Kent | 2-504ER8 | https://duckworth-and-kent.com/product/tying-forceps-9/ |
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