Summary
سعى هذا الجهد الاستقصائي إلى توضيح آلية إدارة الأدوية الموضعية باستخدام التكامل التآزري لعلم الأدوية الشبكي ومجموعات البيانات الشاملة للتعبير الجيني (GEO). قيمت هذه المقالة جدوى وهدف وآلية ShiDuGao (SDG) في علاج الأكزيما الشرجية.
Abstract
الأكزيما الشرجية هي مرض جلدي التهابي مزمن ومتكرر يصيب المنطقة المحيطة بفتحة الشرج. في حين أن الآفات تحدث في المقام الأول في الجلد الشرجي وحول الشرج ، فإنها يمكن أن تمتد أيضا إلى العجان أو الأعضاء التناسلية. تم العثور على ShiDuGao (SDG) لامتلاك خصائص تعويضية كبيرة ضد الحكة الشرجية ، والتحكم في النضح ، والحد من الرطوبة ، وإصلاح الجلد. ومع ذلك ، فإن الأهداف الجينية والآليات الدوائية لأهداف التنمية المستدامة بشأن الأكزيما الشرجية لم يتم توضيحها ومناقشتها بشكل شامل. وبالتالي ، استخدمت هذه الدراسة نهجا دوائيا للشبكة واستخدمت مجموعات بيانات التعبير الجيني الشامل (GEO) للتحقيق في أهداف الجينات. بالإضافة إلى ذلك ، تم إنشاء شبكة تفاعل البروتين والبروتين (PPI) ، مما أدى إلى تحديد 149 هدفا ، منها 59 تعتبر جينات محورية ، داخل شبكة التفاعل بين "الدواء والمرض المستهدف".
تم تقييم الوظيفة الجينية لأهداف التنمية المستدامة في علاج الأكزيما حول الشرج من خلال استخدام موسوعة كيوتو للجينات والجينوم (KEGG) وتحليل أنطولوجيا الجينات (GO). بعد ذلك ، تم التحقق من وظيفة الأكزيما المضادة للأكزيما حول الشرج والمسار المحتمل لأهداف التنمية المستدامة ، كما هو محدد في التحليل الدوائي للشبكة ، باستخدام منهجية الالتحام الجزيئي. تشمل العمليات البيولوجية المرتبطة بالجينات والبروتينات التي تستهدف أهداف التنمية المستدامة في علاج الأكزيما الشرجية في المقام الأول الاستجابات بوساطة السيتوكين ، والاستجابات الالتهابية ، والاستجابات لعديد السكاريد الدهني ، من بين أمور أخرى. تشير نتائج إثراء المسار وتحليل التعليقات التوضيحية الوظيفية إلى أن SDG يلعب دورا حاسما في الوقاية من الأكزيما الشرجية وإدارتها من خلال تنظيم مسارات عدوى داء الشيغيلات وفيروس الهربس البسيط 1. يؤكد علم الأدوية الشبكي وتحليل قاعدة بيانات GEO الطبيعة متعددة الأهداف لأهداف التنمية المستدامة في علاج الأكزيما الشرجية ، وتحديدا عن طريق تعديل TNF و MAPK14 و CASP3 ، وهي أهداف محورية حاسمة في مسارات إشارات TNF و MAPK. توفر هذه النتائج اتجاها واضحا لمزيد من التحقيق في الآلية العلاجية لأهداف التنمية المستدامة للأكزيما الشرجية مع تسليط الضوء على إمكاناتها كنهج علاجي فعال لهذه الحالة المنهكة.
Introduction
الأكزيما الشرجية هي حالة جلدية تحسسية تؤثر على المنطقة حول الشرج والغشاء المخاطي ، وتظهر مظاهر سريرية مختلفة1. تشمل الأعراض المميزة الحمامي الشرجية والحطاطات والبثور والتآكل والإفرازات والتقشر. تنشأ هذه الأعراض في الغالب بسبب الخدش والسماكة وخشونة المنطقة المصابة2.
الأكزيما الشرجية ، التي تتميز بطول مدة المرض ، والهجمات المتكررة ، والعلاج الصعب ، يمكن أن يكون لها آثار ضارة على الصحة البدنية والعقلية للمرضى3. التسبب في الأكزيما الشرجية ليس واضحا بعد ، ويشير الطب الحديث إلى أنه قد يكون مرتبطا بالآفات الشرجية المحلية ، والنظام الغذائي ، والبيئة ، وعلم الوراثة ، وعوامل أخرى4. بالإضافة إلى تجنب ملامسة المهيجات والمواد المسببة للحساسية المحتملة ، يركز علاج الأكزيما الشرجية بشكل أساسي على طرق مثل تثبيط الالتهاب ومكافحة الحساسية وتخفيف الحكة5.
تم استخدام SDG على نطاق واسع لعلاج الأكزيما الشرجية وغيرها من الحالات الشرجية. ينظم SDG نضح الجلد الشرجي ، ويقلل من الرطوبة ، ويصلح الجلد الشرجي ، ويعالج الحكةبشكل فعال 6،7،8. علاوة على ذلك ، فإن SDG لديها القدرة على تنظيم الجراثيم حول العجان ، وبالتالي تحسين الأكزيما الشرجية 9,10.
يوفر علم الصيدلة الشبكي ، وهو نهج معلوماتي حيوي جديد ومتعدد التخصصات ومتطور في مجال الذكاء الاصطناعي والبيانات الضخمة ، استكشافا متعمقا للطب الصيني التقليدي. يؤكد هذا الانضباط على الشرح المنهجي لقواعد الارتباط الجزيئي بين الأدوية والأمراض من منظور الشبكة البيئية. وقد تم اعتماده على نطاق واسع لجوانب مختلفة ، بما في ذلك تحديد المكونات النشطة الرئيسية في مستخلصات الأعشاب ، وفك رموز آليات عملها العالمية ، وصياغة مجموعات الأدوية ، ودراسة توافق الوصفات الطبية. تظهر الوصفات الصينية التقليدية سمات متعددة المكونات ومتعددة الأهداف ، مما يدل على قدرتها الكبيرة على التكيف مع مجال علم الأدوية الشبكي. مدفوعة بهذه المنهجية ، ظهرت وجهات نظر جديدة في فحص أنظمة الطب الصيني التقليدي المعقدة ، مما يوفر دعما تقنيا قويا لترشيد التطبيقات السريرية وابتكار الأدوية11،12،13،14.
تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف آلية فعالية أهداف التنمية المستدامة في علاج الأكزيما الشرجية. سعى هذا الجهد الاستقصائي إلى توضيح آلية إدارة الأدوية الموضعية باستخدام تكامل تآزري بين علم الأدوية الشبكي ومجموعات بيانات GEO. توفر النتائج رؤى قيمة حول فعالية أهداف التنمية المستدامة وآلياتها الأساسية في إدارة الأكزيما الشرجية ، مما يشير إلى إمكاناتها كنهج علاجي فعال لهذه الحالة. يتم عرض مخطط سير العمل التفصيلي للدراسة في الشكل 1.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
لا تشير هذه الدراسة إلى الموافقة الأخلاقية والموافقة على المشاركة. تم الحصول على البيانات المستخدمة في هذه الدراسة من قواعد بيانات الجينات.
1. التنبؤ بأهداف المرض
- الوصول إلى قاعدة بيانات GeneCards (https://www.genecards.org) وقاعدة بيانات الميراث المندلي في الإنسان (OMIM ، https://www.omim.org) ، باستخدام "الأكزيما الشرجية" كمصطلح بحث عن أهداف المرض.
- قم بتنزيل جداول البيانات الخاصة بأهداف المرض. حذف الأهداف المتكررة للحصول على أهداف الأكزيما الشرجية.
2. اختيار المكونات النشطة
- ابحث عن الكلمة الرئيسية "النيلي الطبيعي ، السرو الذهبي ، الجبس المكلس ، الكالامين ، والمرارة الصينية" في قاعدة بيانات الصيدلة لنظام الطب الصيني التقليدي (TCMSP ؛ http://tcmspw.com/tcmsp.php) للحصول على قائمة المكونات النشطة المرشحة وأهداف SDG.
- تعهد بالمكون إلى قاعدة بيانات ADME السويسرية (http://www.swissadme.ch/index.php) ، مع استخراج تفاصيل تلك التي تظهر امتصاصا "عاليا" للمؤشر الجلايسيمي ، إلى جانب قيمتين على الأقل من قيم DL "نعم" كعناصر نشطة.
ملاحظة: عادة ، يتم تضمين المكونات ذات القيم الشبيهة بالدواء (DL) ≥0.18 في قاعدة البيانات فقط كمكونات نشطة.
3. بناء شبكة PPI وفحص البروتينات الأساسية
- في Venny2.1 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html) ، أدخل أهداف SDG والأكزيما الشرجية في LIST1 و LIST2 ، على التوالي. يتم إنشاء تمثيل مرئي للتقاطع على الفور. انقر فوق المنطقة المشتركة للكشف عن الأهداف المشتركة في قسم النتائج .
- الوصول إلى قاعدة بيانات STRING (https://string-db.org/). أدخل الأهداف في حقل قائمة الأسماء . ثم حدد الإنسان العاقل ككائن حي وتابع البحث > متابعة.
- عندما تكون النتائج متاحة ، افتح الإعدادات المتقدمة وحدد إخفاء العقد غير المتصلة في الشبكة. في الحد الأدنى المطلوب من نقاط التفاعل، قم بتعيين أعلى ثقة (0.900) ثم انقر فوق تحديث.
- انقر فوق الصادرات لتنزيل نص شبكة تفاعل البروتين والبروتين (PPI) بتنسيق .png و .tsv.
4. بناء شبكة مستهدفة لمكونات الأدوية والأمراض
- افتح Cytoscape 3.9.1 وقم باستيراد ملف .tsv المذكور في الخطوة 3.4. انقر فوق شريط النمط في لوحة التحكم لتحسين لون عقد الشبكة وخطها وجانبها.
- لتحليل طبولوجيا الشبكة، استخدم وظيفة تحليل الشبكة . للحصول على جينات المحور ، استخدم CytoHubba في برنامج Cytoscape. إنشاء شبكة مستهدفة للأدوية المكونة للأمراض.
5. تحليل التخصيب GO و KEGG
- قم بالوصول إلى موقع Metascape (https://metascape.org/). حدد ملفا أو الصق قائمة جينات في مربع الحوار وانقر فوق الزر إرسال. ثم حدد H. sapiens في كل من المدخلات كأنواع والتحليل كأنواع ؛ بعد ذلك ، قم بتمكين وظيفة التحليل المخصص.
- في خيار التخصيب ، حدد GO Molecular Functions و GO Biological Operations و GO Cellular Components وقاعدة بيانات KEGG Pathway. حدد اختيار مجموعات GO الانتقائية ، ثم انقر فوق الزر تحليل الإثراء . عند الانتهاء من شريط التقدم، ابدأ صفحة تقرير التحليل انقر لاسترداد نتائج الإثراء.
6. تحليل مجموعة بيانات رقاقة الجينات GEO
- ابحث وحلل مجموعة بيانات رقاقة الجينات GEO (GDS3806) باستخدام أداة GEO2R (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/) للتحقيق في التعبير عن الجينات المركزية في مجموعات البيانات المختلفة (التهاب الجلد غير التأتبي في المجموعة الضابطة ؛ التهاب الجلد التأتبي الجماعي التجريبي).
- أدخل موقع قاعدة بيانات GEO على الويب (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). أدخل الكلمة الرئيسية أو انضمام GEO ، وانقر فوق الزر "بحث ". حدد أفضل نتيجة مطابقة. ابحث عن السلسلة المرجعية (GSE26952).
- أدخل موقع أداة GEO2R (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/) ، وأدخل السلسلة المرجعية في مربع انضمام GEO ، وانقر فوق الزر تعيين . حدد التهاب الجلد التحسسي كمجموعة تجريبية، وحدد عنصر التحكم غير التأتبي كمجموعة ضابطة، وانقر فوق الزر تحليل . بعد اكتمال الحساب ، ستظهر النتيجة.
7. الالتحام الجزيئي
- افتح قاعدة بيانات TCMSP وقم بتنزيل بنية 3D للمكونات المحددة. استخدم مربع البحث عن الاسم الكيميائي وابحث في أسماء المكونات المحددة لتنزيل ملفات بنية 3D المقابلة بتنسيق mol2.
- افتح قاعدة بيانات بروتين RCSB (http://www.pdb.org/) وقم بتنزيل الهياكل البلورية للأهداف الرئيسية. في مربع البحث ، ابحث عن الأسماء المستهدفة وقم بتنزيل ملفات البنية البلورية المقابلة بتنسيق pdb.
- استيراد المكونات وملفات البنية المستهدفة إلى برنامج التحليل. احذف جزيئات الماء بالنقر فوق تحرير > حذف الماء. أضف الهيدروجين بالنقر فوق تحرير > الهيدروجين > إضافة. اضبط المكونات على أنها الرباط ، وحدد أهدافا كاملة كمستقبل ، وقم بإجراء إرساء أعمى.
- تحديد نطاق الالتحام الجزيئي.
- حدد المستقبل والرباط بالتسلسل. انقر فوق Grid > Grid Box لضبط مربع الشبكة لتضمين النموذج بأكمله. انقر فوق ملف > إغلاق حفظ التيار لحفظ حالة مربع الشبكة. حفظ الملفات بتنسيق gpf.
- انقر فوق تشغيل > تشغيل Autogrid4 > اسم ملف المعلمة > تصفح ، حدد ملف gpf ، ثم انقر فوق الزر تشغيل .
- استخدم AutoDock 4 لإجراء الإرساء الجزيئي.
- انقر فوق إرساء > جزيء كبير > تعيين اسم الملف الصلب لتحديد المستقبل. انقر فوق الالتحام > Ligand > Open / اختر لتحديد الرباط.
- انقر فوق معلمات البحث > الإرساء لتعيين خوارزميات التشغيل ومعلمات الإرساء > الإرساء لتعيين معلمات الإرساء. حدد ملف dpf ، ثم انقر فوق الزر تشغيل. حفظ الملفات بتنسيق dpf.
- انقر فوق تحليل > الالتحام > فتح ، حدد ملف dlg ، انقر فوق تحليل > جزيء كبير لفتح المستقبل ، انقر فوق تحليل > المطابقات > Play ، مرتبة حسب الطاقة لتحليل النتائج. انقر فوق تعيين تشغيل > مركب الكتابة لحفظ النتائج بتنسيق pdbqt.
- استيراد ملفات الإرساء إلى برنامج PyMOL لإنشاء مزيد من التصور.
- حدد الليجند ، وانقر فوق الإجراء > البحث عن جهات الاتصال القطبية > > إلى ذرات أخرى في الكائن لعرض الروابط الهيدروجينية بين الروابط والبيئة الخارجية. انقر فوق c لتغيير اللون.
- انقر فوق الإجراء > استخراج الكائن. انقر فوق إظهار > العصي لإظهار بنية العصا للمستقبل. تحديد المخلفات المتصلة بالروابط وإظهار هيكل العصا.
- انقر فوق إخفاء > العصي لإخفاء بنية العصا للمستقبل. انقر فوق معالج > القياس وانقر على ذرتين بالتسلسل. انقر فوق الملصق > البقايا لإظهار ملصق المخلفات. اضبط لون الخلفية والشفافية إذا لزم الأمر. انقر فوق ملف > تصدير الصورة لحفظ الصورة.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
الجينات المرتبطة بالأكزيما الشرجية والجينات المستهدفة لأهداف التنمية المستدامة والأهداف الشائعة
تم فحص ما مجموعه 958 جينا مرشحا محتملا في بطاقات الجينات و 634 في قواعد بيانات OMIM ، بينما تم استبعاد التكرارات. للحصول على فهم شامل للجينات المرتبطة بالأكزيما الشرجية ، تم دمج النتائج من قواعد بيانات متعددة ، مما أسفر عن ما مجموعه 958 جينا متميزا. وبالتالي ، تمت صياغة شبكة تفاعل البروتين والبروتين (PPI) الخاصة بالأكزيما الشرجية بدقة. يتكون SDG من خمسة أدوية صينية تقليدية ، وهي النيلي الطبيعي ، والسرو الذهبي ، والجبس المكلس ، والكالامين ، والمرارة الصينية15,16. المكون الرئيسي للجبس المكلس هو كبريتات الكالسيوم اللامائية (CaSO4) ، في حين أن المكون الرئيسي للكالامين هو كربونات الزنك (ZnCO3). يحتوي النيلي الطبيعي والسرو الذهبي والمرارة الصينية على مكونات معقدة. من قاعدة بيانات TCMSP ، تحتوي الأدوية على 92 مكونا مركبا ، وحصلت على ما مجموعه 867 هدفا دوائيا موثوقا به (الجدول 1).
من خلال تراكب كل من مجموعات بيانات الجينات المستهدفة ، تم تحديد ما مجموعه 149 جينا مستهدفا متزامنا بشكل متكرر (الشكل 2 أ) ، متبوعا ببناء شبكة تفاعل البروتين والبروتين المستهدفة الأساسية (الشكل 2 ب). من خلال طريقة الفحص القائمة على المتوسط للدرجة والتقارب والبين، تم اختيار 59 هدفا رئيسيا كأهداف محتملة لأدوية الأكزيما الشرجية. كان متوسط درجات الدرجة والتقارب والبين للأهداف الرئيسية 49 و 40.31947 و 0.522 على التوالي. تضمنت أفضل 10 جينات ذات درجة عالية AKT1 و TNF و TP53 و EGFR و STAT3 و SRC و JUN و CASP3 و HRAS و PTGS2 (الجدول 2). هذه الجينات ذات صلة كبيرة بالأكزيما الشرجية.
المسارات والشبكات التي تنطوي على أهداف مشتركة
تم استخدام طرق التخصيب KEGG و GO لتحليل 59 هدفا رئيسيا ، والكشف عن 218 مسارا مرتبطا وأكثر من 3000 عملية بيولوجية مرتبطة بها. كشف التحليل عن مسارات ترتبط ارتباطا وثيقا ببروتينات SDG والأكزيما الشرجية ، بما في ذلك عدوى فيروس الكرز البسيط 1 ، وداء الشيغيلات ، ومسار إشارات TNF ، ومقاومة مثبطات EGFR التيروزين كيناز ، وعدوى الفيروس المضخم للخلايا البشرية ، ومسار إشارات مستقبلات الخلايا التائية (الشكل 3 أ). ترتبط هذه المسارات بشكل أساسي بجينات مثل AKT1 و TNF و TP53 و STAT3 و SRC و EGFR و CASP3. يقدم الشكل 3B وصفا مفصلا للجينات والمسارات المستهدفة. تم إجراء تحليل GO على العمليات البيولوجية (BP) وتكوين الخلية (CC) والوظيفة الجزيئية (MF) (الشكل 4A). تشير النتائج إلى أن هذه الدراسة تركز في المقام الأول على الأهداف المشتركة لأهداف التنمية المستدامة والأكزيما الشرجية في العمليات البيولوجية ، مع عدد قليل منها ذي صلة ب CC و MF. تشمل الوظائف البيولوجية ذات الصلة بشكل خاص فسفرة الببتيد-التيروزين ، وتعديل الببتيد-التيروزين ، وتنظيم التصاق الخلايا الخلوية ، والتنظيم الإيجابي لالتصاق الخلايا ، وتنشيط الخلايا التائية ، وتنظيم التصاق الخلايا البيضاء (الشكل 4B-D).
التنبؤ بارتباط المكونات النشطة لأهداف التنمية المستدامة بأهداف الأكزيما الشرجية
استنادا إلى القيم المتوسطة للدرجة والتقارب والبين، تم فحص 59 هدفا رئيسيا، بما في ذلك AKT1 و TNF و TP53 و EGFR و STAT3 و SRC و JUN و CASP3 و HRAS و PTGS2. كشف المزيد من التحليل لقاعدة بيانات GEO عن زيادة تنظيم PPARG و EGFR و TNF ، بينما تم تخفيض تنظيم PTPRC و MMP9 و MAPK14 و CASP3 في المجموعة التجريبية (التهاب الجلد التأتبي) (الشكل 5). من خلال تحليل إثراء مسار الجينات الشائعة ، تم تحديد أن هذه الجينات شاركت في الغالب في سلسلة إشارات TNF ومسار إشارات MAPK. في مسار إشارات TNF ، تم تنظيم تعبير TNF ، بينما تم تقليل تنظيم تعبير MMP9 و MAPK14 و CASP3. في مسار إشارات MAPK ، تم تنظيم تعبير EGFR و TNF ، بينما تم تخفيض تنظيم MAPK14 و CASP3 (الشكل 6). بناء على هذه النتائج ، تم اعتبار TNF و MAPK14 و CASP3 أهدافا محتملة في علاج أهداف التنمية المستدامة.
للتحقق من صحة الأهداف المرشحة في المكونات النشطة لأهداف التنمية المستدامة ، تم استخدام تحليل الالتحام لاختبار الدقة بين بنية المكون النشط والبروتينات المستهدفة المحتملة. تشارك هذه البروتينات المستهدفة في اتصالات وظيفية مختلفة وهي العقد العالية في الشبكة ، مما يشير إلى أنها تلعب دورا حاسما في استجابة SDG للإكزيما الشرجية. تشير القيمة السلبية لطاقة ربط الالتحام إلى قدرة SDG على الالتحام بأهداف المرض في الجسم الحي ، مع وجود قيمة سلبية أكثر تشير إلى سهولة الالتحام. في هذا التحقيق ، تم تحقيق الالتحام الجزيئي الناجح للمكونات النشطة الأساسية مع الهدف الرئيسي ، وكانت طاقة ربط الالتحام سالبة ، بقيم أقل من -1 كيلو كالوري / مول. النيلي والبربروبين لهما نشاط ربط جيد ، مع طاقة ربط أقل من -5 كيلو كالوري / مول (الجدول 3 ، الشكل 7). مجتمعة ، توفر هذه النتائج دليلا إضافيا على أن هذه البروتينات المقابلة لمواقع الجينات يمكن أن تعمل كأهداف SDG في الأكزيما الشرجية.
الشكل 1: سير عمل تحليل علم الأدوية الشبكي. GO ، علم الوجود الجيني ؛ KEGG ، موسوعة كيوتو للجينات والجينومات ؛ TCMSP ، قاعدة بيانات علم الأدوية وأنظمة الطب الصيني التقليدي ومنصة التحليل ؛ GEO ، التعبير الجيني الشامل. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 2: مخطط فن وشبكة PPI للأهداف المشتركة. (أ) مخطط فن لتقاطع هدف الدواء وهدف المرض. (ب) شبكة PPI المستهدفة المشتركة بواسطة STRING. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 3: تحليل إثراء مسار KEGG. (أ) تحليل إثراء مسار KEGG. يتم ترتيب أفضل 10 مسارات KEGG وفقا لقيم P بترتيب تصاعدي. (ب) العلاقة بين المسار والهدف: المسار (أصفر) ، الأهداف (أحمر). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 4: تحليل إثراء GO. (أ) نتائج GO لثلاث أنطولوجيا. ب: مخطط فقاعي للعملية البيولوجية (BP). (ج) مخطط فقاعي لمكون الخلية (CC). (د) مخطط فقاعي للوظيفة الجزيئية (MF). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 5: توقع نتيجة الأهداف المحتملة. (أ) خريطة الحرارة للتعبير الجيني المحوري في قاعدة بيانات المدار الثابت بالنسبة للأرض، والمجموعة ألف هي المجموعة التجريبية (التهاب الجلد التأتبي)، والمجموعة باء هي المجموعة الضابطة (التهاب الجلد غير التأتبي)؛ (B) تمثل عقد شبكة PPI البروتينات ، وتمثل الحافة العلاقات. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 6: مسار الإشارات. (أ) مسار إشارات MAPK. (ب) مسار إشارات عامل نخر الورم. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 7: الالتحام الجزيئي للجينات والمكونات الأساسية. يمثل اللون الأرجواني المكونات الأساسية لأهداف التنمية المستدامة ، ويمثل اللون الأزرق بقايا الجينات الأساسية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
| الأدوية الصينية التقليدية | المكونات النشطة | ||
| نيلي ناتشوراليس | 9alpha,13alpha-dihydroxylisopropylidenylisatisine,A, bisindigotin, indicant, isatan B, isatisine,a, isoorientin, isoscoparin, isovitexin, (+)-isolariciresinol, 10h-indolo,[3,2-b],كينولون, Isoindigo, Saponarin, Indigo, tryptanthrin, 6-(3-oxoindolin-2-ylidene)indolo[2,1-b]quinazolin-12-one | ||
| إنديروبين، بيتا سيتوستيرول، لاريسيريسينول، نوناكوسان، إيزوفيتيكسين، دوترياكونتانول | |||
| السرو الذهبي | بربارين ، كوبتيزين ، دوريسين (8CI) ، جافانيسين ، (±) - ليونيريسينول ، كيهادالاكتون أ ، حمض أوباكونويك ، أوباكونون ، فيلافين ، Phellavin_qt ، فيلوديندرين ، دلتا 7-ستيغمستينول ، فيلوبتيرين ، فانيلولوسيد ، كونيفيرين ، ديهيدروتانشينون الثاني أ ، دلتا 7-ديهيدروسوفورامين ، أمورينسين ، Amurensin_qt ، ديهيدرونيلوتيسين ، هيسبيدول ب ، كيهادالاكتون ب ، كيهادانين أ ، نيلوتيسين ، نوميلين ، روتايكاربين ، سكيميانين ، تشيلريثرين ، ستيغماستيرول ، ورينين ، كامبيستيريل فيرولات ، كافيدين ، كاندلتوكسين أ ، هيريسينون إتش ، هيسبيدون، سيريجين، بيتا سيتوستيرول، ماغنوغرانديوليد، (2S، 3S)-3،5،7-ثلاثي هيدروكسي-2- (4-هيدروكسي فينيل) كرومان-4-واحد، بالميدين أ، ماغنوفلورين، مينيسبورفين، بالماتين، فومارين، إيزوكوريبالمين، كيرسيتين، سيتوغلوسيد، فريدلين | ||
| STOCK1N-14407 ، جاتروريزين ، مينيسبيرين ، phellamurin_qt ، (S) - كانادين ، كولومبامين ، بوريفيراست -5-أون-3بيتا ول ، ماغنوفلورين ، بربروبين ، فيلوديندرين ، ليمونين ، هايبرين ، كامبيستيرول ، SMR000232320 ، كانثين -6-واحد ، 4- [(1R ، 3aS ، 4R ، 6aS) -4- (4-هيدروكسي -3،5-ثنائي ميثوكسي فينيل) -1،3،3a ، 4،6،6a-هيكساهيدروفورو [4،3-c] فوران -1-يل] -2،6-ثنائي ميثوكسيفينول ، ديهيدرونيلوتيسين ، ميليانون ، فيلوتشين ، ثاليفندين ، فانيلولوسيد ، أورابتين | |||
| الجبس المكلس | كبريتات الكالسيوم اللامائية (CaSO4) | ||
| كالامين | كربونات الزنك (ZnCO3) | ||
| غال الصينية | ديغالات | ||
الجدول 1: المكونات النشطة في أهداف التنمية المستدامة.
| الجين | درجة | بين المركزية | مركزية التقارب |
| أكت 1 | 204 | 1669.1692 | 0.765625 |
| عامل نخر | 202 | 1988.4543 | 0.761658 |
| تي بي 53 | 190 | 1590.9288 | 0.73134327 |
| ايجفر | 174 | 686.3063 | 0.7033493 |
| ستات 3 | 168 | 673.03723 | 0.6869159 |
| إس آر سي | 162 | 568.1574 | 0.69014084 |
| يونيو | 162 | 435.33737 | 0.6805556 |
| كاسب 3 | 156 | 483.45276 | 0.67431194 |
| هراس | 148 | 515.28815 | 0.65625 |
| PTGS2 | 134 | 761.34094 | 0.6447368 |
الجدول 2: خصائص أفضل 10 جينات محورية.
| الهدف (معرف PDB) | التقارب (كيلو كالوري / مول) | ||
| نيلي | بربروبين | ديغالات | |
| TNF (1A8M) | -5.96 | -5.19 | -2.22 |
| MAPK14 (1A9U) | -5.51 | -5.41 | -1.93 |
| CASP3 (1CP3) | -5.77 | -4.98 | -1.06 |
الجدول 3: طاقة ربط الالتحام الجزيئي للمكونات والجينات الأساسية.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
التهاب الجلد التأتبي هو شكل محدد من الأكزيما التي تشترك في الآليات الأساسية مع الأكزيما. جينات المحور التي يعتقد أنها مرتبطة بهذه الحالة هي TNF و MAPK14 و CASP3. تعزى الآثار العلاجية لأهداف التنمية المستدامة على الأكزيما الشرجية بشكل أساسي إلى عملها على مسارات إشارات TNF و MAPK عبر هذه الجينات المحورية الثلاثة17.
يتضمن SDG خمسة أدوية متميزة: النيلي الطبيعي ، والسرو الذهبي ، والجبس المكلس ، والكالامين ، والمرارة الصينية. في الطب الصيني التقليدي ، يمكن أن يلعب الجبس المكلس والكالامين دورا في تعزيز التئام الجروح وتجفيف الرطوبة ، في حين أن النيلي الطبيعي والسرو الذهبي والمرارة الصينية يمكنها إزالة الحرارة وإزالة السموم والرطوبة الجافة. مزيج من هذه الأعشاب يمكن أن يحقق تأثير تصريف الرطوبة ، وتعزيز التئام الجروح ، وإزالة الحرارة ، وتبديد الرياح18.
أشارت الدراسات السابقة إلى أن المكونات الرئيسية لأهداف التنمية المستدامة لها خصائص مضادة للالتهابات. ثبت أن Indigo naturalis (IN) يعالج التهاب القولون والصدفية وسرطان الدم النخاعي الحاد19،20،21. قد تكون وظيفة IN مرتبطة بتثبيط نقل إشارة TLR4 / MyD88 / NF-kB ، مما يقلل الالتهاب ويعزز شفاء الغشاء المخاطي المعوي لدى مرضى التهاب القولون التقرحي (UC). يمكنه أيضا تنظيم النباتات المعوية ، كما هو موضح في نموذج ماوس UC الناجم عن DSS22,23. تسلط الأبحاث الحديثة الضوء على أن UC غالبا ما يقترن بخلل في الميكروبيوم المعوي. يمكن ل IN إعادة توازن البيئة المعوية بشكل فعال وحماية الجهاز الهضمي ، اعتمادا على النباتات المعوية24. من خلال تحويل السيتوكينات المسببة للالتهابات إلى السيتوكينات المضادة للالتهابات ، يقلل السرو الذهبي من تكاثر الخلايا الليمفاوية التائية والخلايا التائية التي يسببها التيار المستمر وإفرازات السيتوكين IL-12p70 ، مما يعزز التفاعل بين DC و Treg25. يعمل سابونارين وكامبيستيرول كعوامل طبيعية مضادة للالتهابات مع تأثيرات مضادة للحساسية26،27،28. التربتانثرين يعرض عمل مضاد للميكروبات29. يظهر Melianonen تأثيرات مثبطة كبيرة على كل من الفطريات والنباتات الميكروبية التي قد تسهم في علاج الأكزيما الشرجية30,31.
وجدت الدراسات أن شدة الأمراض الجلدية مثل حب الشباب والتهاب الجلد التماسي المهيج والتهاب الجلد التماسي التحسسي ترتبط بالنباتات الميكروبية في الأمعاء. بمقارنة توزيع البكتيريا لأكزيما الشرج الحادة والمزمنة ، أظهرت النتائج أن المكورات العنقودية الدقيقة لمرضى الأكزيما الشرجية الحادة كانت أكثر وفرة في المجموعة المزمنة32. يظهر الرضع المصابون بالأكزيما التأتبية وتنوع ميكروبيوم الأمعاء السفلي وجود علاقة بين وفرة الميكروبات والأمراض الجلدية33. استنادا إلى تأثيرات المكونات المختلفة في أهداف التنمية المستدامة على النباتات المعوية ، لا يمكن استبعاد إمكانية أن يحسن SDG الأكزيما الشرجية عن طريق تنظيم البكتيريا. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يعمل melianone في SDG أيضا على الفطريات لمنع الأكزيما الشرجية.
من المسلم به أن البحث الميكانيكي هو الجانب الأكثر تعقيدا في التحقيق في الوصفات الطبية العشبية. يتخلل علم الصيدلة الشبكي حاليا جوانب متنوعة من المجال الصيدلاني ، مما يمثل تحولا نموذجيا من الطب الحيوي التقليدي إلى الطب الحيوي المعاصر وإعادة تعريف تطوير الطب الصيني التقليدي (TCM)34،35،36. يستخدم أهداف الشبكة كأساس ، وبناء مخطط شبكة يربط الطب الصيني التقليدي والمكونات النشطة والأهداف والاضطرابات لتوقع الأهداف العلاجية ذات الصلة. يوضح علم الأدوية الشبكي بشكل شامل التفاعلات بين الأدوية وأهداف المرض ويفحص بشكل منهجي آليات الشبكة الترابطية ، وبالتالي التنبؤ بالمسارات الأيضية المحورية. تم تنفيذ استخدامه بشكل استراتيجي للتحقيق في آليات عمل الأعشاب المختلفة. علاوة على ذلك ، من خلال إنشاء شبكة PPI مستهدفة لأدوية الأمراض ، جنبا إلى جنب مع بناء مسارات KEGG و GO المخصبة ، سهل علم الأدوية الشبكي التنبؤ بالآلية المعقدة التي تؤثر بها الأعشاب الصينية على الأمراض والتحقيقات في التسبب في الآلام37،38،39. جمع هذا البحث بين علم الأدوية الشبكي ومجموعات بيانات GEO لتمييز آليات الأدوية الموضعية.
يتنبأ تحليل علم الأدوية الشبكي فقط بمكونات الدواء وأهدافه ، والتحقق من الآليات الدقيقة التي تتطلب إجراء تجارب على أو تجارب سريرية. استخدمت هذه الدراسة فقط التحقق من محاكاة الالتحام الجزيئي دون إجراء تجارب حيوانية أو سريرية للتحقق. يجمع إطار علم الصيدلة الشبكي المقترح للطب الصيني التقليدي بين الأهداف المتوقعة للأعشاب الفردية ، وإن كان ذلك بدقة أقل. ويعزز إدماج مجموعات بيانات توقعات البيئة العالمية هذه الدقة إلى حد كبير.
في هذه الدراسة ، تم استخدام طريقة توليد البيانات البحتة لتحقيق أقصى استفادة من البيانات من خلال الجمع بين قواعد بيانات متعددة. خاصة بالنسبة لبعض الأمراض التي يصعب بناء نماذج حيوانية لها ، تستخدم البيانات عبر الإنترنت في المقام الأول للتنبؤ والتحقق من الأمراض وأهداف الأدوية لتوجيه اتجاه البحث ووضع أساس جيد للتحقق التجريبي اللاحق.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
ليس لدى المؤلفين ما يكشفون عنه.
Acknowledgments
اي.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AutoDockTools | AutoDock | https://autodocksuite.scripps.edu/adt/ | |
| Cytoscape 3.9.1 | Cytoscape | https://cytoscape.org/ | |
| GeneCards database | GeneCards | https://www.genecards.org | |
| GEO database | National Center for Biotechnology Information | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ | |
| GEO2R tool | National Center for Biotechnology Information | https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/ | |
| Metascape | Metascape | https://metascape.org/ | |
| Online Mendelian inheritance in man database | OMIM | https://www.omim.org | |
| RCSB protein database | RCSB Protein Data Bank (RCSB PDB) | http://www.pdb.org/ | |
| STRING database | STRING | https://string-db.org/ | |
| Swiss ADME database | Swiss Institute of Bioinformatics | http://www.swissadme.ch/index.php | |
| Traditional Chinese Medicine system's pharmacology database (TCMSP) | Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform | http://tcmspw.com/tcmsp.php | |
| Venny2.1 | BioinfoGP | https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html |
References
- Ma, M., Lu, H., Yang, Z., Chen, L., Li, Y., Zhang, X. Differences in microbiota between acute and chronic perianal eczema. Medicine. 100 (16), e25623 (2021).
- Dietrich, C. F., Hoch, F.
- Dietrich, A., Ruzicka, T., Hermans, C.
- Rohde, H.
- Havlickova, B., Weyandt, G. H. Therapeutic management of anal eczema: an evidence-based review. International Journal of Clinical Practice. 68 (11), 1388-1399 (2014).
- Rainer, B. M., et al. Characterization and analysis of the skin microbiota in Rosacea: A case-control study. American Journal of Clinical Dermatology. 21 (1), 139-147 (2020).
- Park, S. Y., Kim, H. S., Lee, S. H., Kim, S. Characterization and analysis of the skin microbiota in acne: Impact of systemic antibiotics. Journal of Clinical Medicine. 9 (1), 168 (2020).
- Woo, Y. R., Lee, S. H., Cho, S. H., Lee, J. D., Kim, H. S. Characterization and analysis of the skin microbiota in Rosacea: Impact of systemic antibiotics. Journal of Clinical Medicine. 9 (1), 185 (2020).
- Zheng, Y., et al. Alterations in the skin microbiome are associated with disease severity and treatment in the perioral zone of the skin of infants with atopic dermatitis. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 38 (9), 1677-1685 (2019).
- Totté, J. E. E., et al. Nasal and skin microbiomes are associated with disease severity in paediatric atopic dermatitis. The British Journal of Dermatology. 181 (4), 796-804 (2019).
- Zhao, X. Y., Yang, Y. Y., Jl Feng,, Feng, C. I. Network pharmacology prediction and experimental validation of Trichosanthes-Fritillaria thunbergii action mechanism against lung adenocarcinoma. Journal of Visualized Experiments. (193), e64847 (2023).
- Zeng, B., et al. Network pharmacology prediction and metabolomics validation of the mechanism of Fructus Phyllanthi against hyperlipidemia. Journal of Visualized Experiments. (194), e65071 (2023).
- Wang, T., Jiang, X., Ruan, Y., Li, L., Chu, L. The mechanism of action of the combination of Astragalus membranaceus and Ligusticum chuanxiong in the treatment of ischemic stroke based on network pharmacology and molecular docking. Medicine. 101 (28), Baltimore. e29593 (2022).
- Wang, T., et al. Exploring the mechanism of luteolin by regulating microglia polarization based on network pharmacology and in vitro experiments. Scientific Reports. 13 (1), 13767 (2023).
- Qi-Yue, Y., et al. From natural dye to herbal medicine: a systematic review of chemical constituents, pharmacological effects and clinical applications of indigo naturalis. Chinese Medicine. 15 (1), 127 (2020).
- André, C., Dumur, J. P., Hrabina, M., Lefebvre, E., Sicard, H. Juniperus ashei: the gold standard of the Cuppressaceae. Allergie et Immunologie. 32 (3), 104-106 (2000).
- Weidinger, S., Novak, N.
- Cai, L. L., Wu, Y., He, J. Network pharmacology of Shidu ointment in the treatment of EGFR-TKIs induced acneiform eruptions. China Pharmaceuticals. 29 (16), 5 (2020).
- Gu, S., et al. Mechanisms of indigo naturalis on treating ulcerative colitis explored by GEO gene chips combined with network pharmacology and molecular docking. Scientific Reports. 10 (1), 15204 (2020).
- Lou, Y., Ma, Y., Jin, J., Zhu, H. Oral realgar-indigo naturalis formula plus retinoic acid for acute promyelocytic leukemia. Frontiers in Oncology. 10, 597601 (2021).
- Zhang, Q., et al. Psoriasis treatment using Indigo Naturalis: Progress and strategy. Journal of Ethnopharmacology. 297, 115522 (2022).
- Naganuma, M., et al. Efficacy of Indigo Naturalis in a multicenter randomized controlled trial of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology. 154 (4), 935-947 (2018).
- Yang, Q. Y., et al. Exploring the mechanism of Indigo Naturalis in the treatment of ulcerative colitis based on TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway and gut microbiota. Frontiers in Pharmacology. 12, 674416 (2021).
- Sun, Z., et al. Indigo Naturalis alleviates dextran sulfate sodium-induced colitis in rats via altering gut microbiota. Frontiers in Microbiology. 11, 731 (2020).
- Cao, H., et al. Immune and metabolic regulation mechanism of Dangguiliuhuang decoction against insulin resistance and hepatic steatosis. Frontiers in Pharmacology. 8, 445 (2017).
- Min, S. Y., Park, C. H., Yu, H. W., Park, Y. J. Anti-inflammatory and anti-allergic effects of saponarin and its impact on signaling pathways of RAW 264.7, RBL-2H3, and HaCaT cells. International Journal of Molecular Sciences. 22 (16), 8431 (2021).
- Seo, K. H., et al. Saponarin from barley sprouts inhibits NF-κB and MAPK on LPS-induced RAW 264.7 cells. Food & Function. 5 (11), 3005-3013 (2014).
- Moreno-Anzúrez, N. E., et al. A cytotoxic and anti-inflammatory campesterol derivative from genetically transformed hairy roots of Lopezia racemosa Cav. (Onagraceae). Molecules. 22 (1), Basel, Switzerland. 118 (2017).
- Numao, N., et al. Tryptanthrin attenuates TLR3-mediated STAT1 activation in THP-1 cells. Immunologic Research. 70 (5), 688-697 (2022).
- Veni, A., Lokeswari, T. S., Pavithra, D., Sugapriya, T. Melianone inhibits secreted aspartic proteases (SAP), a virulence factor during hyphal formation in Candida albicans. Current Computer-Aided Drug Design. 18 (5), 327-336 (2022).
- Veni, A., Lokeswari, T. S., Krishna Kumari, G. N., Gayathri, D., Sudandiradoss, C. Bioactivity of melianone against Salmonella and in silico prediction of a membrane protein target. 3 Biotech. 10 (10), 460 (2020).
- Ma, M., Lu, H., Yang, Z., Chen, L., Li, Y., Zhang, X. Differences in microbiota between acute and chronic perianal eczema. Medicine. 100 (16), e25623 (2021).
- Williams, H. C., Chalmers, J.
- Nogales, C., Mamdouh, Z. M., List, M., Kiel, C., Casas, A. I., Schmidt, H. H. H. W. Network pharmacology: curing causal mechanisms instead of treating symptoms. Trends in Pharmacological Sciences. 43 (2), 136-150 (2022).
- Wang, T., Zhou, Y., Wang, K., Jiang, X., Wang, J., Chen, J. Prediction and validation of potential molecular targets for the combination of Astragalus membranaceus and Angelica sinensis in the treatment of atherosclerosis based on network pharmacology. Medicine (Baltimore). 101 (26), e29762 (2022).
- Jiang, X., et al. Exploration of Fuzheng Yugan mixture on COVID-19 based on network pharmacology and molecular docking. Medicine (Baltimore). 102 (3), e32693 (2023).
- Dong, Y., Zhao, Q., Wang, Y. Network pharmacology-based investigation of potential targets of astragalus membranaceous-angelica sinensis compound acting on diabetic nephropathy. Scientific Reports. 11 (1), 19496 (2021).
- Wang, T., Jiang, X., Lu, Y., Ruan, Y., Wang, J. Identification and integration analysis of a novel prognostic signature associated with cuproptosis-related ferroptosis genes and relevant lncRNA regulatory axis in lung adenocarcinoma. Aging (Albany NY). 15 (5), 1543-1563 (2023).
- Wang, T., Jiang, X., Ruan, Y., Zhuang, J., Yin, Y. Based on network pharmacology and in vitro experiments to prove the effective inhibition of myocardial fibrosis by Buyang Huanwu decoction). Bioengineered. 13 (5), 13767-13783 (2022).
