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GEO डेटासेट और नेटवर्क फार्माकोलॉजी के आधार पर गुदा एक्जिमा के लिए ShiDuGao उपचार की प्रभावकारिता और अंतर्निहित मार्ग तंत्र

Published: January 12, 2024 doi: 10.3791/66453
Automatic Translation
*1,2,3, *1,2, 1,2, 1,2, 1,2
1Department of General Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Tianjin General Surgery Institute, 3Department of General Surgery, Zibo Municipal Hospital
* These authors contributed equally

Summary

इस खोजी प्रयास ने नेटवर्क फार्माकोलॉजी और जीन एक्सप्रेशन ओम्निबस (जीईओ) डेटासेट के सहक्रियात्मक एकीकरण का उपयोग करके सामयिक दवा प्रशासन के तंत्र को स्पष्ट करने की मांग की। इस लेख ने गुदा एक्जिमा के इलाज में शिदुगाओ (एसडीजी) की व्यवहार्यता, लक्ष्य और तंत्र का मूल्यांकन किया।

Abstract

गुदा एक्जिमा एक पुरानी और आवर्तक सूजन त्वचा रोग है जो गुदा के आसपास के क्षेत्र को प्रभावित करता है। जबकि घाव मुख्य रूप से गुदा और पेरिअनल त्वचा में होते हैं, वे पेरिनेम या जननांग तक भी फैल सकते हैं। ShiDuGao (SDG) में गुदा प्रुरिटस, एक्सयूडेशन कंट्रोल, नमी में कमी और त्वचा की मरम्मत के खिलाफ महत्वपूर्ण रिपेरेटिव गुण पाए गए हैं। हालांकि, गुदा एक्जिमा पर एसडीजी के आनुवंशिक लक्ष्य और औषधीय तंत्र को अभी तक व्यापक रूप से स्पष्ट और चर्चा नहीं की गई है। नतीजतन, इस अध्ययन ने एक नेटवर्क औषधीय दृष्टिकोण को नियोजित किया और जीन लक्ष्यों की जांच के लिए जीन अभिव्यक्ति सर्वव्यापी (जीईओ) डेटासेट का उपयोग किया। इसके अतिरिक्त, एक प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन नेटवर्क (पीपीआई) स्थापित किया गया था, जिसके परिणामस्वरूप 149 लक्ष्यों की पहचान की गई थी, जिनमें से 59 को "ड्रग-टारगेट-डिजीज" इंटरैक्शन नेटवर्क के भीतर हब जीन माना गया था।

पेरिअनल एक्जिमा के उपचार में एसडीजी के जीन फ़ंक्शन का मूल्यांकन जीन और जीनोम (केईजीजी) और जीन ओन्टोलॉजी (जीओ) विश्लेषण के क्योटो विश्वकोश के उपयोग के माध्यम से किया गया था। इसके बाद, एंटी-पेरिअनल एक्जिमा फ़ंक्शन और एसडीजी के संभावित मार्ग, जैसा कि नेटवर्क फार्माकोलॉजिकल विश्लेषण में पहचाना गया है, आणविक डॉकिंग पद्धति का उपयोग करके मान्य किया गया था। गुदा एक्जिमा के उपचार में एसडीजी-लक्षित जीन और प्रोटीन से जुड़ी जैविक प्रक्रियाएं मुख्य रूप से साइटोकिन-मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं, भड़काऊ प्रतिक्रियाओं और लिपोपॉलेसेकेराइड के प्रति प्रतिक्रियाओं को शामिल करती हैं। मार्ग संवर्धन और कार्यात्मक एनोटेशन विश्लेषण के परिणाम बताते हैं कि एसडीजी शिगेलोसिस और हर्पस सिम्प्लेक्स वायरस 1 संक्रमण मार्गों को विनियमित करके गुदा एक्जिमा को रोकने और प्रबंधित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। नेटवर्क फार्माकोलॉजी और GEO डेटाबेस विश्लेषण गुदा एक्जिमा के इलाज में SDG की बहु-लक्ष्य प्रकृति की पुष्टि करता है, विशेष रूप से TNF, MAPK14 और CASP3 को संशोधित करके, जो TNF और MAPK सिग्नलिंग मार्गों में महत्वपूर्ण हब लक्ष्य हैं। ये निष्कर्ष गुदा एक्जिमा के लिए एसडीजी के चिकित्सीय तंत्र में आगे की जांच के लिए एक स्पष्ट दिशा प्रदान करते हैं, जबकि इस दुर्बल स्थिति के लिए एक प्रभावी उपचार दृष्टिकोण के रूप में इसकी क्षमता को उजागर करते हैं।

Introduction

गुदा एक्जिमा एक एलर्जी त्वचा की स्थिति है जो पेरिअनल क्षेत्र और श्लेष्म को प्रभावित करती है, विभिन्न नैदानिक अभिव्यक्तियों का प्रदर्शन करती है1. विशेषता लक्षणों में गुदा एरिथेमा, पपल्स, फफोले, कटाव, एक्सयूडेट्स और क्रस्टिंग शामिल हैं। ये लक्षण ज्यादातरप्रभावित क्षेत्र 2 के खरोंच, मोटा होना और खुरदरापन के कारण उत्पन्न होते हैं।

गुदा एक्जिमा, रोग की लंबी अवधि, आवर्तक हमलों और चुनौतीपूर्ण उपचार की विशेषता है, रोगियों के शारीरिक औरमानसिक स्वास्थ्य पर प्रतिकूल प्रभाव डाल सकता है। गुदा एक्जिमा का रोगजनन अभी तक स्पष्ट नहीं है, और आधुनिक चिकित्सा से पता चलता है कि यह स्थानीय गुदा घावों, आहार, पर्यावरण, आनुवंशिकी और अन्य कारकों से संबंधित हो सकताहै। परेशानियों और संभावित एलर्जी के संपर्क से बचने के अलावा, गुदा एक्जिमा का उपचार मुख्य रूप से सूजन को रोकने, एंटी-एलर्जी औरखुजली से राहत देने जैसे तरीकों पर केंद्रित है।

एसडीजी का व्यापक रूप से गुदा एक्जिमा और अन्य गुदा स्थितियों के उपचार के लिए उपयोग किया गया है। एसडीजी गुदा त्वचा एक्सयूडीशन को नियंत्रित करता है, नमी को कम करता है, गुदा त्वचा की मरम्मत करता है, और प्रभावी रूप से प्रुरिटस 6,7,8 को संबोधित करता है। इसके अलावा, एसडीजी में पेरियानस माइक्रोबायोटा को विनियमित करने की क्षमता है, जिससे गुदा एक्जिमा 9,10 में सुधार होता है।

नेटवर्क फार्माकोलॉजी, कृत्रिम बुद्धिमत्ता और बड़े डेटा के क्षेत्र में एक उपन्यास और अंतःविषय, अत्याधुनिक जैव सूचना संबंधी दृष्टिकोण, पारंपरिक चीनी चिकित्सा की गहन खोज प्रदान करता है। यह अनुशासन एक पारिस्थितिक नेटवर्क परिप्रेक्ष्य से दवाओं और रोगों के बीच आणविक सहसंबंध नियमों के व्यवस्थित विस्तार पर जोर देता है। यह बड़े पैमाने पर विभिन्न पहलुओं के लिए अपनाया गया है, जड़ी बूटी के अर्क में प्रमुख सक्रिय तत्व की पहचान सहित, कार्रवाई के अपने वैश्विक तंत्र गूढ़वाचन, दवा संयोजन तैयार करने, और पर्चे संगतता का अध्ययन. पारंपरिक चीनी नुस्खे बहु-घटक और बहु-लक्ष्य की विशेषताओं को प्रदर्शित करते हैं, जो नेटवर्क फार्माकोलॉजी के दायरे में उनकी पर्याप्त अनुकूलन क्षमता को दर्शाते हैं। इस पद्धति से प्रेरित, नए दृष्टिकोण जटिल पारंपरिक चीनी चिकित्सा प्रणालियों की परीक्षा में उभरा है, नैदानिक अनुप्रयोग युक्तिकरण और दवा नवाचार 11,12,13,14के लिए मजबूत तकनीकी सहायता प्रस्तुत करते हैं.

इस अध्ययन का उद्देश्य गुदा एक्जिमा के उपचार में एसडीजी की प्रभावशीलता के तंत्र का पता लगाना है। इस खोजी प्रयास ने नेटवर्क फार्माकोलॉजी और जीईओ डेटासेट के सहक्रियात्मक एकीकरण का उपयोग करके सामयिक दवा प्रशासन के तंत्र को स्पष्ट करने की मांग की। निष्कर्ष गुदा एक्जिमा के प्रबंधन में एसडीजी की प्रभावकारिता और अंतर्निहित तंत्र में मूल्यवान अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं, जो इस स्थिति के लिए एक प्रभावी चिकित्सीय दृष्टिकोण के रूप में इसकी क्षमता का संकेत देते हैं। अध्ययन का विस्तृत वर्कफ़्लो आरेख चित्र 1 में प्रस्तुत किया गया है।

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Protocol

यह अध्ययन नैतिक अनुमोदन और भाग लेने के लिए सहमति का उल्लेख नहीं करता है। इस अध्ययन में उपयोग किए गए डेटा जीन डेटाबेस से प्राप्त किए गए थे।

1. रोग लक्ष्यों की भविष्यवाणी

  1. रोग लक्ष्यों के लिए खोज शब्द के रूप में "गुदा एक्जिमा" का उपयोग करते हुए, मैन डेटाबेस (ओएमआईएम, https://www.omim.org) में जीनकार्ड्स डेटाबेस (https://www.genecards.org) और ऑनलाइन मेंडेलियन इनहेरिटेंस तक पहुंचें।
  2. रोग लक्ष्यों की स्प्रेडशीट डाउनलोड करें। गुदा एक्जिमा लक्ष्यों को प्राप्त करने के लिए दोहराए गए लक्ष्यों को हटा दें।

2. सक्रिय घटकों का चयन

  1. एसडीजी के उम्मीदवार सक्रिय अवयवों और लक्ष्यों की सूची प्राप्त करने के लिए पारंपरिक चीनी चिकित्सा प्रणाली के फार्माकोलॉजी डेटाबेस (टीसीएमएसपी; http://tcmspw.com/tcmsp.php) पर कीवर्ड "इंडिगो नेचुरलिस, गोल्डन सरू, कैलक्लाइंड जिप्सम, कैलामाइन और चीनी गैल" खोजें।
  2. स्विस एडीएमई डेटाबेस (http://www.swissadme.ch/index.php) पर घटक को सौंपें, "उच्च" जीआई अवशोषण प्रदर्शित करने वालों का विवरण निकालें, सक्रिय तत्वों के रूप में कम से कम दो "हां" डीएल मानों के साथ मिलकर।
    नोट: आम तौर पर, डेटाबेस में दवा की तरह (डीएल) मूल्यों ≥0.18 के साथ केवल सामग्री सक्रिय तत्व के रूप में शामिल हैं।

3. पीपीआई नेटवर्क का निर्माण और कोर प्रोटीन की स्क्रीनिंग

  1. Venny2.1(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html) में, SDG और गुदा एक्जिमा के लक्ष्यों को क्रमशः LIST1 और LIST2 में दर्ज करें। चौराहे का एक दृश्य प्रतिनिधित्व तुरंत उत्पन्न होता है। परिणाम अनुभाग में सामान्य लक्ष्यों को प्रकट करने के लिए साझा क्षेत्र पर क्लिक करें।
  2. STRING डेटाबेस (https://string-db.org/) तक पहुँचें। नामों की सूची फ़ील्ड में लक्ष्य दर्ज करें. फिर जीव के रूप में होमो सेपियन्स का चयन करें और जारी रखने > खोज के साथ आगे बढ़ें।
  3. जब परिणाम उपलब्ध हों, तो उन्नत सेटिंग्स खोलें और नेटवर्क में डिस्कनेक्ट किए गए नोड्स छुपाएं चुनें। न्यूनतम आवश्यक इंटरैक्शन स्कोर में, उच्चतम आत्मविश्वास (0.900) सेट करें और फिर अपडेट पर क्लिक करें।
  4. प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन (पीपीआई) नेटवर्क के टेक्स्ट को .png और .tsv प्रारूप में डाउनलोड करने के लिए निर्यात पर क्लिक करें।

4. दवा-घटक-रोग-लक्ष्य नेटवर्क का निर्माण

  1. साइटोस्केप 3.9.1 खोलें और चरण 3.4 में उल्लिखित .tsv फ़ाइल आयात करें। पर क्लिक करें शैली नेटवर्क नोड्स के रंग, फ़ॉन्ट और पक्ष को अनुकूलित करने के लिए नियंत्रण कक्ष में बार।
  2. नेटवर्क टोपोलॉजी विश्लेषण के लिए, नेटवर्क का विश्लेषण करें फ़ंक्शन को नियोजित करें। हब जीन प्राप्त करने के लिए, साइटोस्केप सॉफ्टवेयर में साइटोहुब्बा का उपयोग करें। दवा-घटक-रोग-लक्ष्य नेटवर्क स्थापित करें।

5. GO और KEGG संवर्धन विश्लेषण

  1. मेटास्केप वेबसाइट (https://metascape.org/) पर पहुंचें। एक फ़ाइल का चयन करें या संवाद बॉक्स में एक जीन सूची पेस्ट करें और सबमिट बटन पर क्लिक करें। फिर प्रजाति के रूप में इनपुट और प्रजाति के रूप में विश्लेषण दोनों में एच सेपियन्स का चयन करें; उसके बाद, कस्टम विश्लेषण फ़ंक्शन को सक्षम करें।
  2. संवर्धन विकल्प में, GO आणविक कार्य, GO जैविक प्रक्रियाएं, GO सेलुलर घटक और KEGG मार्ग डेटाबेस का चयन करें। चयनात्मक GO क्लस्टर चुनें, फिर संवर्धन विश्लेषण बटन पर क्लिक करें। प्रगति पट्टी के पूरा होने पर, एक विश्लेषण रिपोर्ट पृष्ठ आरंभ करें संवर्धन परिणाम प्राप्त करने के लिए क्लिक करें।

6. GEO जीन चिप डेटासेट विश्लेषण

  1. विभिन्न डेटा समूहों (नियंत्रण समूह-गैर-एटोपिक जिल्द की सूजन; प्रयोगात्मक समूह-एटोपिक जिल्द की सूजन) में केंद्रीय जीन की अभिव्यक्ति की जांच करने के लिए GEO2R टूल (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/) का उपयोग करके GEO जीन चिप डेटासेट (GDS3806) का विश्लेषण और विश्लेषण करें।
  2. GEO डेटाबेस वेबसाइट (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) दर्ज करें। इनपुट कीवर्ड या GEO एक्सेसन, और सर्च बटन पर क्लिक करें। सर्वश्रेष्ठ मिलान परिणाम का चयन करें। संदर्भ श्रृंखला (GSE26952) खोजें।
  3. GEO2R टूल वेबसाइट (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/) दर्ज करें, GEO परिग्रहण बॉक्स में संदर्भ श्रृंखला दर्ज करें, और सेट बटन पर क्लिक करें। प्रयोगात्मक समूह के रूप में एटोपिक जिल्द की सूजन का चयन करें, नियंत्रण समूह के रूप में Nonatopic नियंत्रण का चयन करें, और विश्लेषण बटन पर क्लिक करें. गणना पूरी होने के बाद, परिणाम दिखाई देगा।

7. आणविक डॉकिंग

  1. TCMSP डेटाबेस खोलें और चयनित सामग्री की 3D संरचना डाउनलोड करें। रासायनिक नाम खोज बॉक्स का उपयोग करें और mol2 प्रारूप में संबंधित 3D संरचना फ़ाइलों को डाउनलोड करने के लिए चयनित घटक नामों को खोजें।
  2. आरसीएसबी प्रोटीन डेटाबेस (http://www.pdb.org/) खोलें और प्रमुख लक्ष्यों की क्रिस्टल संरचनाओं को डाउनलोड करें। खोज बॉक्स में, लक्ष्य नाम खोजें और संबंधित क्रिस्टल संरचना फ़ाइलों को पीडीबी प्रारूप में डाउनलोड करें।
  3. विश्लेषण सॉफ्टवेयर में सामग्री और लक्ष्य संरचना फ़ाइलों को आयात करें। एडिट > डिलीट वॉटर पर क्लिक करके पानी के अणुओं को डिलीट करें। Hydrogens > Edit > Add पर क्लिक करके हाइड्रोजन जोड़ें। सामग्री को लिगैंड के रूप में सेट करें, रिसेप्टर के रूप में पूरे लक्ष्य का चयन करें, और अंधा डॉकिंग करें।
  4. आणविक डॉकिंग की सीमा निर्धारित करें।
    1. क्रम में रिसेप्टर और लिगैंड का चयन करें। पूरे मॉडल को शामिल करने के लिए ग्रिड बॉक्स को समायोजित करने के लिए ग्रिड > ग्रिड बॉक्स पर क्लिक करें। ग्रिड बॉक्स स्थिति को बचाने के लिए फ़ाइल > क्लोज सेविंग करंट पर क्लिक करें। GPF प्रारूप में फ़ाइलें सहेजें।
    2. रन > रन ऑटोग्रिड 4 > पैरामीटर फ़ाइल नाम ब्राउज़ > पर क्लिक करें, जीपीएफ फ़ाइल का चयन करें, फिर लॉन्च बटन पर क्लिक करें।
  5. आणविक डॉकिंग करने के लिए ऑटोडॉक 4 का उपयोग करें।
    1. Docking > Macromolecule पर क्लिक करें > Rigid Filename सेट करें रिसेप्टर का चयन करने के लिए। डॉकिंग > लिगैंड पर क्लिक करें > लिगैंड का चयन करने के लिए खोलें/चुनें।
    2. डॉकिंग पैरामीटर सेट करने के लिए ऑपरेशन एल्गोरिदम और डॉकिंग > डॉकिंग पैरामीटर सेट करने के लिए डॉकिंग > सर्च पैरामीटर पर क्लिक करें। डीपीएफ फ़ाइल का चयन करें, फिर लॉन्च बटन पर क्लिक करें। फ़ाइलों को डीपीएफ प्रारूप में सहेजें।
    3. Analyze > Docking > Open पर क्लिक करें, dlg फ़ाइल का चयन करें, रिसेप्टर खोलने के लिए Analyze > Macromolecule पर क्लिक करें, Analyze > Conformations > Play, Rank by Energy पर क्लिक करके परिणामों का विश्लेषण करें। क्लिक करें प्ले सेट करें > जटिल लिखें pdbqt प्रारूप में परिणामों को बचाने के लिए।
  6. आगे के विज़ुअलाइज़ेशन के निर्माण के लिए डॉकिंग फ़ाइलों को PyMOL सॉफ़्टवेयर में आयात करें।
    1. लिगैंड का चयन करें, और लिगैंड और बाहरी वातावरण के बीच हाइड्रोजन बांड प्रदर्शित करने के लिए एक्शन > फाइंड > पोलर कॉन्टैक्ट्स > टू अदर एटम्स इन ऑब्जेक्ट पर क्लिक करें। रंग बदलने के लिए c पर क्लिक करें।
    2. Action > Extract Object पर क्लिक करें। रिसेप्टर की स्टिक संरचना दिखाने के लिए शो > स्टिक्स पर क्लिक करें। लिगेंड से जुड़े अवशेषों की पहचान करें और छड़ी संरचना दिखाएं।
    3. रिसेप्टर की स्टिक संरचना को छिपाने के लिए Hide > Sticks पर क्लिक करें। Wizard > Measurement पर क्लिक करें और क्रम में दो atoms पर क्लिक करें। अवशेषों का लेबल दिखाने के लिए Label > Residue पर क्लिक करें। यदि आवश्यक हो तो पृष्ठभूमि का रंग और पारदर्शिता समायोजित करें। चित्र को सहेजने के लिए File > Export Image as पर क्लिक करें।

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Representative Results

गुदा एक्जिमा से संबंधित जीन, एसडीजी लक्ष्य जीन और सामान्य लक्ष्य
जीनकार्ड में कुल 958 संभावित जीन उम्मीदवारों और ओएमआईएम डेटाबेस में 634 की जांच की गई, जबकि डुप्लिकेट को बाहर रखा गया। गुदा एक्जिमा से संबंधित जीनों की व्यापक समझ हासिल करने के लिए, कई डेटाबेस के निष्कर्षों को समामेलित किया गया, जिससे कुल 958 अलग-अलग जीन प्राप्त हुए। नतीजतन, गुदा एक्जिमा के लिए विशिष्ट प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन नेटवर्क (पीपीआई) सावधानीपूर्वक तैयार किया गया था। एसडीजी पांच पारंपरिक चीनी दवाओं से बना है, अर्थात् इंडिगो नेचुरलिस, गोल्डन सरू, कैलक्लाइंड जिप्सम, कैलामाइन और चीनी पित्त15,16। कैलक्लाइंड जिप्सम का मुख्य घटक निर्जल कैल्शियम सल्फेट (CaSO4) है, जबकि कैलामाइन का मुख्य घटक जिंक कार्बोनेट (ZnCO3) है। इंडिगो नेचुरलिस, गोल्डन सरू और चाइनीज गॉल में जटिल तत्व होते हैं। टीसीएमएसपी डेटाबेस से, दवाओं में 92 यौगिक घटक होते हैं, जो कुल 867 विश्वसनीय दवा लक्ष्य (तालिका 1) प्राप्त करते हैं।

दोनों लक्ष्य जीन डेटासेट के ओवरलेइंग के माध्यम से, कुल 149 अक्सर सह-होने वाले लक्ष्य जीनों को इंगित किया गया था(चित्रा 2ए), इसके बाद एक आवश्यक लक्ष्य प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन (पीपीआई) नेटवर्क(चित्रा 2बी)का निर्माण किया गया था। डिग्री, निकटता और बीचनेस के लिए एक मध्यम-आधारित स्क्रीनिंग पद्धति के माध्यम से, 59 प्रमुख लक्ष्यों को संभावित गुदा एक्जिमा दवा लक्ष्य के रूप में चुना गया था। प्रमुख लक्ष्यों के लिए औसत डिग्री, निकटता और बीच के स्कोर क्रमशः 49, 40.31947 और 0.522 थे। उच्च डिग्री स्कोर वाले शीर्ष 10 जीनों में AKT1, TNF, TP53, EGFR, STAT3, SRC, JUN, CASP3, HRAS, और PTGS2 (तालिका 2) शामिल हैं। ये जीन गुदा एक्जिमा के लिए अत्यधिक प्रासंगिक हैं।

सामान्य लक्ष्यों को शामिल करने वाले रास्ते और नेटवर्क
KEGG और GO संवर्धन विधियों का उपयोग 59 प्रमुख लक्ष्यों का विश्लेषण करने के लिए किया गया था, जिसमें 218 संबंधित रास्ते और 3000 से अधिक संबंधित जैविक प्रक्रियाओं का खुलासा किया गया था। विश्लेषण ने उन मार्गों को उजागर किया जो एसडीजी और गुदा एक्जिमा प्रोटीन के साथ दृढ़ता से सहसंबंधित हैं, जिनमें चेरी सिम्प्लेक्स वायरस 1 संक्रमण, शिगेलोसिस, टीएनएफ सिग्नलिंग मार्ग, ईजीएफआर टायरोसिन किनसे अवरोधक प्रतिरोध, मानव साइटोमेगालोवायरस संक्रमण और टी सेल रिसेप्टर सिग्नलिंग मार्ग(चित्रा 3ए)शामिल हैं। ये रास्ते मुख्य रूप से AKT1, TNF, TP53, STAT3, SRC, EGFR और CASP3 जैसे जीन से संबंधित हैं। चित्रा 3 बी लक्ष्य जीन और रास्ते का एक विस्तृत चित्रण प्रदान करता है। जीओ विश्लेषण जैविक प्रक्रियाओं (बीपी), सेल संरचना (सीसी), और आणविक समारोह (एमएफ)(चित्रा 4ए)पर किया गया था। परिणाम बताते हैं कि यह अध्ययन मुख्य रूप से जैविक प्रक्रियाओं में एसडीजी और गुदा एक्जिमा के लिए सामान्य लक्ष्यों पर केंद्रित है, जिसमें कुछ सीसी और एमएफ के लिए प्रासंगिक हैं। जैविक कार्य जो विशेष रूप से प्रासंगिक थे, उनमें पेप्टिडाइल-टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन, पेप्टिडाइल-टायरोसिन संशोधन, सेल-सेल आसंजन का विनियमन, सेल आसंजन का सकारात्मक विनियमन, टी सेल सक्रियण, ल्यूकोसाइट सेल-सेल आसंजन(चित्रा 4बी-डी)का विनियमन शामिल है।

गुदा एक्जिमा लक्ष्यों के लिए एसडीजी सक्रिय घटकों के बंधन की भविष्यवाणी करना
डिग्री, निकटता और बीचनेस के औसत मूल्यों के आधार पर, AKT59, TNF, TP53, EGFR, STAT3, SRC, जून, CASP3, HRAS और PTGS2 सहित 59 प्रमुख लक्ष्यों की जांच की गई। GEO डेटाबेस के आगे के विश्लेषण से PPARG, EGFR और TNF के अपरेगुलेशन का पता चला, जबकि PTPRC, MMP9, MAPK14, और CASP3 को प्रयोगात्मक समूह (एटोपिक डर्मेटाइटिस)(चित्रा 5)में डाउनरेगुलेटेड किया गया था। सामान्य जीन मार्ग संवर्धन के विश्लेषण के माध्यम से, यह निर्धारित किया गया था कि इन जीनों ने मुख्य रूप से टीएनएफ सिग्नलिंग कैस्केड और एमएपीके सिग्नलिंग मार्ग में भाग लिया था। TNF सिग्नलिंग मार्ग में, TNF अभिव्यक्ति को विनियमित किया गया था, जबकि MMP9, MAPK14 और CASP3 अभिव्यक्ति को डाउनरेगुलेट किया गया था। MAPK सिग्नलिंग मार्ग में, EGFR और TNF अभिव्यक्ति को विनियमित किया गया था, जबकि MAPK14 और CASP3 को डाउनरेगुलेट किया गया था (चित्र 6)। इन निष्कर्षों के आधार पर, TNF, MAPK14, और CASP3 को SDG थेरेपी में संभावित लक्ष्य माना गया।

एसडीजी के सक्रिय घटकों में उम्मीदवार लक्ष्यों को मान्य करने के लिए, सक्रिय घटक संरचना और संभावित लक्ष्य प्रोटीन के बीच सटीकता का परीक्षण करने के लिए डॉकिंग विश्लेषण का उपयोग किया गया था। ये लक्ष्य प्रोटीन विभिन्न कार्यात्मक कनेक्शनों में शामिल हैं और नेटवर्क में उच्च नोड्स हैं, यह सुझाव देते हुए कि वे गुदा एक्जिमा के एसडीजी प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। डॉकिंग बाइंडिंग एनर्जी का नकारात्मक मूल्य एसडीजी की विवो में रोग लक्ष्यों के साथ डॉक करने की क्षमता को इंगित करता है, जिसमें अधिक नकारात्मक मूल्य आसान डॉकिंग का संकेत देता है। इस जांच में, प्रमुख लक्ष्य के साथ कोर सक्रिय घटकों की सफल आणविक डॉकिंग हासिल की गई थी, और डॉकिंग बाध्यकारी ऊर्जा नकारात्मक थी, जिसका मान -1 किलो कैलोरी / मोल से कम था। इंडिगो और बर्बेरुबिन में अच्छी बाध्यकारी गतिविधि होती है, जिसमें बाध्यकारी ऊर्जा -5 किलो कैलोरी / मोल (तालिका 3, चित्रा 7) से कम होती है। एक साथ लिया गया, ये परिणाम आगे सबूत प्रदान करते हैं कि जीन लोकी के अनुरूप ये प्रोटीन गुदा एक्जिमा में एसडीजी लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकते हैं।

Figure 1
चित्रा 1: नेटवर्क फार्माकोलॉजी विश्लेषण वर्कफ़्लो। जीओ, जीन ओन्टोलॉजी; केईजीजी, जीन और जीनोम का क्योटो विश्वकोश; TCMSP, पारंपरिक चीनी चिकित्सा प्रणाली फार्माकोलॉजी डेटाबेस और विश्लेषण मंच; जीईओ, जीन एक्सप्रेशन ओम्निबस। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 2
चित्रा 2: सामान्य लक्ष्यों के वेन आरेख और पीपीआई नेटवर्क। (ए) दवा लक्ष्य और रोग लक्ष्य के प्रतिच्छेदन का वेन आरेख। (बी) स्ट्रिंग द्वारा सामान्य लक्ष्य पीपीआई नेटवर्क। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 3
चित्रा 3: केईजीजी मार्ग संवर्धन विश्लेषण। (ए) केईजीजी मार्ग संवर्धन विश्लेषण। शीर्ष 10 KEGG मार्गों को आरोही क्रम में P-मानों के अनुसार क्रमबद्ध किया गया है। (बी) मार्ग और लक्ष्य के बीच संबंध: मार्ग (पीला), लक्ष्य (लाल)। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 4
चित्रा 4: जाओ संवर्धन विश्लेषण। (ए) तीन ऑन्कोलॉजी के जीओ परिणाम। (बी) जैविक प्रक्रिया (बीपी) बुलबुला चार्ट। (सी) सेल घटक (सीसी) बुलबुला चार्ट। (डी) आणविक फ़ंक्शन (एमएफ) बुलबुला चार्ट। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 5
चित्रा 5: संभावित लक्ष्य परिणाम की भविष्यवाणी करना। (ए) जीईओ डेटाबेस में हब जीन अभिव्यक्ति का हीटमैप, समूह ए प्रयोगात्मक समूह (एटोपिक जिल्द की सूजन) है, और समूह बी नियंत्रण समूह (गैर-एटोपिक जिल्द की सूजन) है; (बी) पीपीआई नेटवर्क नोड्स प्रोटीन का प्रतिनिधित्व करते हैं, किनारे रिश्तों का प्रतिनिधित्व करते हैं। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 6
चित्र 6: सिग्नलिंग मार्ग। (ए) एमएपीके सिग्नलिंग मार्ग। (बी) टीएनएफ सिग्नलिंग मार्ग। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

Figure 7
चित्रा 7: कोर जीन और अवयवों के आणविक डॉकिंग। मैजेंटा एसडीजी के मुख्य घटकों का प्रतिनिधित्व करता है, और नीला कोर जीन के अवशेषों का प्रतिनिधित्व करता है। कृपया इस चित्र का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.

पारंपरिक चीनी दवाएं सक्रिय तत्व
इंडिगो नेचुरलिस 9alpha, 13alpha-dihydroxylisopropylidenylisatisine, a, bisindigotin, indicant, isatan B, isatisine, a, isoorientin, isoscoparin, isovitexin, (+)-isolariciresinol, 10h-indolo,[3,2-b], quinolone, Isoindigo, Saponarin, Indigo, Indigo, tryptanthrin, 6- (3-oxoindolin-2-ylidene) indolo [2,1-b] quinazolin-12-one
इंडिरुबिन, बीटा-साइटोस्टेरॉल, लैरिसिरेसिनोल, नॉनकोसेन, आइसोविटेक्सिन, डोट्रियाकॉन्टानॉल
गोल्डन सरू berberine, coptisine, Dauricine (8CI), Javanicin, (±)-lyoniresinol, Kihadalactone A, Obacunoic एसिड, Obacunone, phellavin, Phellavin_qt, phellodendrine, डेल्टा 7-stigmastenol, Phellopterin, Vanilloloside, Coniferin, Dehydrotanshinone II A, delta7-Dehydrosophoramine, Amurensin, Amurensin_qt, dihydroniloticin, hispidol B, kihadalactone B, kihadanin A, niloticin, nomilin, rutaecarpine, Skimmianin, Chelerythrine, Stigmasterol, Worenine, Campesteryl ferulate, Cavidine, Candletoxin A, Hericenone H, हिस्पिडोन, सिरिगिन, बीटा-साइटोस्टेरॉल, मैग्नोग्रैंडियोलाइड, (2 एस, 3 एस) -3,5,7-ट्राइहाइड्रॉक्सी -2- (4-हाइड्रॉक्सीफेनिल) क्रोमन -4-एक, पाल्मिडिन ए, मैग्नोफ्लोरिन, मेनिस्पोर्फिन, पामाटिन, फ्यूमरीन, आइसोकोरीपालमाइन, क्वेरसेटिन, सिटोग्लुसाइड, फ्राइडेलिन
STOCK1N-14407, जेट्रोरिज़िन, मेनिस्पेरिन, phellamurin_qt, (एस) -कैनाडाइन, कोलम्बामाइन, पोरिफेरास्ट-5-एन-3बीटा-ओएल, मैग्नोफ्लोरिन, बर्बररुबिन, फेलोडेंड्रिन, लिमोनिन, हाइपरिन, कैंपेस्टेरोल, SMR000232320, कैंथिन-6-एक, 4- [(1 आर, 3 एस, 4 आर, 6 एएस) -4- (4-हाइड्रॉक्सी-3,5-डाइमेथॉक्सीफेनिल) -1,3,3 ए, 4,6,6 ए-हेक्साहाइड्रोफ्यूरो [4,3-सी] फुरान-1-वाईएल] -2,6-डाइमेथॉक्सीफेनॉल, डायहाइड्रोनिलोटिसिन, मेलियानोन, फेलोचिन, थालिफेंडाइन, वैनिलोलोसाइड, ऑराप्टीन
कैलक्लाइंड जिप्सम निर्जल कैल्शियम सल्फेट (CaSO4)
कैलामाइन जस्ता कार्बोनेट (ZnCO3)
चीनी पित्त डिगलेट

तालिका 1: एसडीजी में सक्रिय तत्व।

जीन उपाधि बीचनेस केंद्रीयता निकटता केंद्रीयता
एकेटी1 204 1669.1692 0.765625
टीएनएफ 202 1988.4543 0.761658
टीपी53 190 1590.9288 0.73134327
ईजीएफआर 174 686.3063 0.7033493
स्टेट3 168 673.03723 0.6869159
एसआरसी 162 568.1574 0.69014084
जून 162 435.33737 0.6805556
सीएएसपी3 156 483.45276 0.67431194
एचआरएएस 148 515.28815 0.65625
पीटीजीएस2 134 761.34094 0.6447368

तालिका 2: शीर्ष 10 हब जीन के लक्षण।

लक्ष्य (पीडीबी आईडी) आत्मीयता (kcal/mol)
गहरा नीला बर्बेरुबिन डिगलेट
टीएनएफ (1A8M) -5.96 -5.19 -2.22
एमएपीके14 (1ए9यू) -5.51 -5.41 -1.93
सीएएसपी 3 (1 सीपी 3) -5.77 -4.98 -1.06

तालिका 3: सामग्री और कोर जीन की आणविक डॉकिंग बाध्यकारी ऊर्जा।

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Discussion

एटोपिक जिल्द की सूजन एक्जिमा का एक विशिष्ट रूप है जो एक्जिमा के साथ अंतर्निहित तंत्र साझा करता है। माना जाता है कि हब जीन इस स्थिति से संबंधित हैं TNF, MAPK14, और CASP3। गुदा एक्जिमा पर एसडीजी के चिकित्सीय प्रभाव मुख्य रूप से इन तीन हब जीन17 के माध्यम से टीएनएफ और एमएपीके सिग्नलिंग मार्गों पर इसकी कार्रवाई के लिए जिम्मेदार हैं।

एसडीजी में पांच अलग-अलग दवाएं शामिल हैं: इंडिगो नेचुरलिस, गोल्डन सरू, कैलक्लाइंड जिप्सम, कैलामाइन और चीनी गैल। पारंपरिक चीनी चिकित्सा में, कैलक्लाइंड जिप्सम और कैलामाइन घाव भरने और नमी को सुखाने को बढ़ावा देने में भूमिका निभा सकते हैं, जबकि इंडिगो नेचुरलिस, गोल्डन सरू और चीनी पित्त गर्मी, विषहरण और सूखी नमी को साफ कर सकते हैं। इन जड़ी बूटियों के संयोजन नमी draining के प्रभाव को प्राप्त कर सकते हैं, घाव भरने को बढ़ावा देने, गर्मी समाशोधन, और हवा18 dispelling.

पिछले अध्ययनों ने संकेत दिया है कि एसडीजी के मुख्य घटकों में विरोधी भड़काऊ गुण होते हैं। इंडिगो नेचुरलिस (आईएन) कोलाइटिस, सोरायसिस, और तीव्र प्रोमीलोसाइटिक ल्यूकेमिया 19,20,21 के इलाज के लिए दिखाया गया है। आईएन का कार्य टीएलआर 4 / MyD88 / एनएफ-केबी सिग्नल ट्रांसडक्शन के निषेध से संबंधित हो सकता है, जो सूजन को कम करता है और अल्सरेटिव कोलाइटिस (यूसी) के रोगियों में आंतों के श्लेष्म के उपचार को बढ़ावा देता है। यह आंतों के वनस्पतियों को भी विनियमित कर सकता है, जैसा कि डीएसएस प्रेरित यूसी माउस मॉडल22,23में दिखाया गया है। हाल के शोध पर प्रकाश डाला गया है कि यूसी को अक्सर आंतों के माइक्रोबायोम में असंतुलन के साथ जोड़ा जाता है। में प्रभावी ढंग से आंतों पारिस्थितिकी पुनर्संतुलन और जठरांत्र प्रणाली की रक्षा, आंतों वनस्पतियों24 पर निर्भर करता है. विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स के लिए भड़काऊ साइटोकिन्स को स्थानांतरित करके, सुनहरा सरू टी लिम्फोसाइटों और डीसी-प्रेरित टी सेल और आईएल-12p70 साइटोकिन स्राव के प्रसार को कम करता है, डीसी और ट्रेग25 के बीच बातचीत को बढ़ावा देता है। सैपोनारिन और कैंपेस्टेरॉल एंटी-एलर्जी प्रभाव 26,27,28के साथ प्राकृतिक विरोधी भड़काऊ एजेंटों के रूप में कार्य करते हैं। ट्रिप्टेंथ्रिन एक रोगाणुरोधी क्रिया29 प्रदर्शित करता है। Melianonen गुदा एक्जिमा30,31 के उपचार में योगदान कर सकते हैं कि कवक और माइक्रोबियल वनस्पतियों दोनों पर पर्याप्त निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित करता है.

अध्ययनों में पाया गया है कि त्वचा रोगों की गंभीरता जैसे मुँहासे, अड़चन संपर्क जिल्द की सूजन, और एलर्जी संपर्क जिल्द की सूजन आंत में माइक्रोबियल वनस्पतियों से संबंधित हैं। तीव्र और पुरानी गुदा एक्जिमा के माइक्रोफ्लोरा वितरण की तुलना करते हुए, परिणामों से पता चला कि तीव्र गुदा एक्जिमा रोगियों के स्टेफिलोकोकस माइक्रोफ्लोरा क्रोनिक समूह32 में अधिक प्रचुर मात्रा में था। एटोपिक एक्जिमा और कम आंत माइक्रोबायोम विविधता वाले शिशु माइक्रोबियल बहुतायत और त्वचा रोगों के बीच एक सहसंबंध प्रदर्शित करतेहैं 33. आंतों के वनस्पतियों पर एसडीजी में विभिन्न घटकों के प्रभावों के आधार पर, संभावना है कि एसडीजी माइक्रोफ्लोरा को विनियमित करके गुदा एक्जिमा में सुधार कर सकता है। इसके अलावा, एसडीजी में मेलियानोन गुदा एक्जिमा को रोकने के लिए कवक पर भी कार्य कर सकता है।

तंत्र अनुसंधान हर्बल पर्चे जांच का सबसे जटिल पहलू के रूप में स्वीकार किया जाता है. नेटवर्क फार्माकोलॉजी वर्तमान में फार्मास्युटिकल क्षेत्र के विभिन्न पहलुओं में प्रवेश करती है, पारंपरिक से समकालीन बायोमेडिसिन में एक प्रतिमान बदलाव को चिह्नित करती है और पारंपरिक चीनी चिकित्सा (टीसीएम) विकास34,35,36को फिर से परिभाषित करती है। यह एक नींव के रूप में नेटवर्क लक्ष्यों का उपयोग करता है, प्रासंगिक चिकित्सीय लक्ष्यों का अनुमान लगाने के लिए टीसीएम, सक्रिय तत्वों, लक्ष्यों और विकारों को जोड़ने वाले नेटवर्क आरेख का निर्माण करता है। नेटवर्क फार्माकोलॉजी व्यापक रूप से दवाओं और रोग लक्ष्यों के बीच बातचीत को स्पष्ट करती है और व्यवस्थित रूप से सहयोगी नेटवर्क तंत्र की जांच करती है, जिससे निर्णायक चयापचय मार्गों का पूर्वानुमान लगाया जाता है। विभिन्न जड़ी-बूटियों की कार्रवाई के तंत्र की जांच के लिए इसके उपयोग को रणनीतिक रूप से लागू किया गया है। इसके अलावा, एक रोग दवा लक्ष्य पीपीआई नेटवर्क की स्थापना करके, केईजी और जीओ समृद्ध मार्गों के निर्माण के साथ, नेटवर्क फार्माकोलॉजी ने जटिल तंत्र की भविष्यवाणी की सुविधा प्रदान की है जिसके द्वारा चीनी जड़ी-बूटियां रोगों को प्रभावित करती हैं और 37,38,39 के रोगजनन में जांच करती हैं। इस शोध ने सामयिक दवा तंत्र को समझने के लिए जीईओ डेटा सेट के साथ नेटवर्क फार्माकोलॉजी को जोड़ा।

नेटवर्क फार्माकोलॉजी विश्लेषण केवल दवा घटकों और लक्ष्यों की भविष्यवाणी करता है, पशु प्रयोग या नैदानिक परीक्षणों की आवश्यकता वाले सटीक तंत्र की पुष्टि करता है। इस अध्ययन ने सत्यापित करने के लिए पशु या नैदानिक प्रयोगों के संचालन के बिना केवल आणविक डॉकिंग सिमुलेशन सत्यापन का उपयोग किया। पारंपरिक चीनी चिकित्सा के लिए प्रस्तावित नेटवर्क फार्माकोलॉजी ढांचा व्यक्तिगत जड़ी बूटियों के अनुमानित लक्ष्यों को जोड़ता है, यद्यपि कम सटीकता के साथ। GEO डेटासेट का समावेश इस सटीकता को काफी हद तक बढ़ाता है।

इस अध्ययन में, शुद्ध डेटा जनरेशन विधि का उपयोग कई डेटाबेस के संयोजन से डेटा उपयोग को अधिकतम करने के लिए किया गया था। विशेष रूप से कुछ बीमारियों के लिए जिनके लिए पशु मॉडल बनाना मुश्किल है, ऑनलाइन डेटा का उपयोग मुख्य रूप से बीमारियों और दवा लक्ष्यों की भविष्यवाणी और सत्यापन के लिए किया जाता है ताकि अनुसंधान दिशा का मार्गदर्शन किया जा सके और बाद के प्रयोगात्मक सत्यापन के लिए एक अच्छी नींव रखी जा सके।

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Disclosures

लेखकों के पास खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है।

Acknowledgments

कोई नहीं।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
AutoDockTools AutoDock https://autodocksuite.scripps.edu/adt/
Cytoscape 3.9.1  Cytoscape https://cytoscape.org/
GeneCards database  GeneCards https://www.genecards.org
GEO database National Center for Biotechnology Information https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
GEO2R tool  National Center for Biotechnology Information https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/
Metascape Metascape https://metascape.org/
Online Mendelian inheritance in man database OMIM https://www.omim.org
RCSB protein database  RCSB Protein Data Bank (RCSB PDB) http://www.pdb.org/
STRING database  STRING https://string-db.org/
Swiss ADME database  Swiss Institute of Bioinformatics http://www.swissadme.ch/index.php
Traditional Chinese Medicine system's pharmacology database (TCMSP) Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform http://tcmspw.com/tcmsp.php
Venny2.1 BioinfoGP https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html

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इस महीने JoVE में अंक 203 ShiDuGao गुदा एक्जिमा TNF सिग्नलिंग मार्ग MAPK सिग्नलिंग मार्ग नेटवर्क फार्माकोलॉजी GEO डेटासेट
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Wang, S., Xiao, W., He, A., Jia, J., Liu, G. The Efficacy and Underlying Pathway Mechanisms of ShiDuGao Treatment for Anus Eczema Based on GEO Datasets and Network Pharmacology. J. Vis. Exp. (203), e66453, doi:10.3791/66453 (2024).

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