Back to chapter

8.8:

Telomeres and Telomerase

JoVE Core
Cell Biology
This content is Free Access.
JoVE Core Cell Biology
Telomeres and Telomerase

Languages

Share

теломер является защитным концом хромосомы, составленным из повторяющийся шестинуклеотидный насыщенной гуанином последовательности, Например, TTAGGG у людей. Его длина варьируется от организма к организму в хромосомах человека. Их значение составляет приблизительно 1, 300 2, 500 теломер;и около 8, 300 в мышах.При репликации ДНК машинерия достигает теломер, она сталкивается с уникальной проблемой:Удаление последнего праймера на конце 5 хромосомы приводит к тому, что праймер 3, свисающий с одиночной телемерической ДНК, невозможно скопировать потому что нет комплементарного ДНК для использования в качестве шаблона для праймера. В связи с проблемой репликации на этом конце, теломеры могут сокращаться с каждым клеточным делением, что в конечном итоге приведет к аресту распространения клетки, также известному как репликативное старение. Однако это возможно предотвратить с помощью телемер-опосредованного синтеза новых теломер повторно.Теломераза это фермент Состоит из обеих РНК с шаблоном для теломерных повторов и белков. Он привязывается к 3 году теломер повторяется. Белковый компонент, обратная транскриптаза, расширяет теломер ДНК на шесть нуклеотидов одновременно с использованием РНК-последовательности, богатой цитозином дополняет теломер и повторяется в качестве шаблона.Теломераза затем транслоцирует и повторяет процесс добавления нуклеотидов. Альфа ДНК-полимераза, которая содержит свой подблок примазы, может затем добавить праймер и скопировать расширенную родительскую ДНК-цепь. После того, как теломеры удлиннены, шелтерин, белок из шести подблоков привязывается к двухцепочечному участку из теломер и выступа праймера 3, который остается после снятия праймера.Этот комплекс затем петляет назад и входит в восходящую ДНК, в результате чего получается петля смещения, или D-петля, вызванная выступом праймера 3 и его привязке к дополнительной последовательности в повторе телемера. Эта вставка цепляет конец теломера, как якорь, на месте формируя большую петлю из теломера, или т-петлю. Связывание шелтерина и формирование Т-образной петли защищает хромосому от деградации, слияния концов, и ненадлежащей активации машинерии для ремонта ДНК.

8.8:

Telomeres and Telomerase

При репликации эукариотической ДНК фрагмент одноцепочечной ДНК остается на конце хромосомы после удаления последнего праймера. Этот участок ДНК не может быть реплицирован так же, как остальная часть нити, потому что нет 3’-конца, к которому может присоединить вновь синтезированная ДНК. Этот нереплицированный фрагмент приводит к постепенной потере хромосомной ДНК во время каждого удвоения клетки. Кроме того, он может вызвать реакцию на повреждение ДНК ферментов, распознающих одноцепочечную ДНК. Чтобы избежать этого, на концах хромосом присутствует буферная зона, состоящая из повторяющейся нуклеотидной последовательности, и белковый комплекс, называемый теломерой, что защищает концы хромосом.

Теломераза, рибонуклеопротеиновый фермент, состоящий как из РНК, так и из белков, может синтезировать и удлинить потерянную ДНК. Компонент теломеразной РНК (TERC) содержит  матричную нуклеотидную последовательность для синтеза теломерных повторов. Длина и последовательность TERC варьируются между организмами. У инфузорий он составляет около 150 нуклеотидов в длину, в то время как у дрожжей он составляет приблизительно 1150 нуклеотидов. Белковый компонент, теломеразная обратная транскриптаза (TERT), синтезирует короткие теломерные повторы, используя матричную цепь, присутствующую в TERC.

У млекопитающих теломера защищена шелтерином, который представляет собой комплекс из шести различных белков: фактора связывания теломерного повтора 1 (TRF1), фактора связывания теломерного повтора 2 (TRF2), защиты теломеры 1 (POT1), взаимодействующего с TRF1 ядерного фактора 2 (TIN2), белка-организатора TIN2-POT1 (TPP1) и белка-репрессора/активатора 1 (RAP1).  Белки, присутствующие в комплексе шелтерина, участвуют в важных функциях, таких как привлечение теломеразы, регуляция длины теломер и обеспечение сайтов связывания для дополнительных белков. 

Экспрессия теломеразы может увеличить продолжительность жизни клетки и позволить ей непрерывно размножаться, что является характерной чертой раковой клетки. Активность теломеразы наблюдалась почти в 90% раковых клеток, что делает их целью текущих исследований для новых методов лечения рака.

Suggested Reading

  1. Blackburn, Elizabeth H. "Telomeres and telomerase: their mechanisms of action and the effects of altering their functions." FEBS letters 579, no. 4 (2005): 859-862.
  2. Dahse, Regine, Wolfgang Fiedler, and Günther Ernst. "Telomeres and telomerase: biological and clinical importance." Clinical Chemistry 43, no. 5 (1997): 708-714.
  3. Schmidt, Jens C., and Thomas R. Cech. "Human telomerase: biogenesis, trafficking, recruitment, and activation." Genes & development 29, no. 11 (2015): 1095-1105.
  4. De Lange, Titia. "Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres." Genes & development 19, no. 18 (2005): 2100-2110.
  5. Sandin, Sara, and Daniela Rhodes. "Telomerase structure." Current Opinion in Structural Biology 25 (2014): 104-110.
  6. Cong, Yu-Sheng, Woodring E. Wright, and Jerry W. Shay. "Human telomerase and its regulation." Microbiol. Mol. Biol. Rev. 66, no. 3 (2002): 407-425.