רגישות העצב הערכה ב neurotoxicity כימותרפיה

Summary

תקציר זה מתאר שיטה חדשה כדי להעריך את התפתחות neurotoxicity בחולים המקבלים טיפול כימותרפי. בעוד שיטות הערכה קונבנציונליות מוגבלים ביכולתם לזהות שינויים מוקדמים בתפקוד העצבים, רגישות טכניקות העצב לספק זיהוי מוקדם של חולים בסיכון neurotoxicity תובנה קשה לתוך פתופיזיולוגיה.

Abstract

Chemotherapy-induced neurotoxicity is a serious consequence of cancer treatment, which occurs with some of the most commonly used chemotherapies^1,2. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy produces symptoms of numbness and paraesthesia in the limbs and may progress to difficulties with fine motor skills and walking, leading to functional impairment. In addition to producing troubling symptoms, chemotherapy-induced neuropathy may limit treatment success leading to dose reduction or early cessation of treatment. Neuropathic symptoms may persist long-term, leaving permanent nerve damage in patients with an otherwise good prognosis³. As chemotherapy is utilised more often as a preventative measure, and survival rates increase, the importance of long-lasting and significant neurotoxicity will increase.

There are no established neuroprotective or treatment options and a lack of sensitive assessment methods. Appropriate assessment of neurotoxicity will be critical as a prognostic factor and as suitable endpoints for future trials of neuroprotective agents. Current methods to assess the severity of chemotherapy-induced neuropathy utilise clinician-based grading scales which have been demonstrated to lack sensitivity to change and inter-observer objectivity⁴. Conventional nerve conduction studies provide information about compound action potential amplitude and conduction velocity, which are relatively non-specific measures and do not provide insight into ion channel function or resting membrane potential. Accordingly, prior studies have demonstrated that conventional nerve conduction studies are not sensitive to early change in chemotherapy-induced neurotoxicity^4-6. In comparison, nerve excitability studies utilize threshold tracking techniques which have been developed to enable assessment of ion channels, pumps and exchangers in vivo in large myelinated human axons^7-9.

Nerve excitability techniques have been established as a tool to examine the development and severity of chemotherapy-induced neurotoxicity^10-13. Comprising a number of excitability parameters, nerve excitability studies can be used to assess acute neurotoxicity arising immediately following infusion and the development of chronic, cumulative neurotoxicity. Nerve excitability techniques are feasible in the clinical setting, with each test requiring only 5 -10 minutes to complete. Nerve excitability equipment is readily commercially available, and a portable system has been devised so that patients can be tested in situ in the infusion centre setting. In addition, these techniques can be adapted for use in multiple chemotherapies.

In patients treated with the chemotherapy oxaliplatin, primarily utilised for colorectal cancer, nerve excitability techniques provide a method to identify patients at-risk for neurotoxicity prior to the onset of chronic neuropathy. Nerve excitability studies have revealed the development of an acute Na⁺ channelopathy in motor and sensory axons^10-13. Importantly, patients who demonstrated changes in excitability in early treatment were subsequently more likely to develop moderate to severe neurotoxicity¹¹. However, across treatment, striking longitudinal changes were identified only in sensory axons which were able to predict clinical neurological outcome in 80% of patients¹⁰. These changes demonstrated a different pattern to those seen acutely following oxaliplatin infusion, and most likely reflect the development of significant axonal damage and membrane potential change in sensory nerves which develops longitudinally during oxaliplatin treatment¹⁰. Significant abnormalities developed during early treatment, prior to any reduction in conventional measures of nerve function, suggesting that excitability parameters may provide a sensitive biomarker.

Protocol

1. הכנת החולה החולים מופנים מהמחלקה לאונקולוגיה רפואי רגישות הבסיס העצבי בדיקה לפני תחילתו על כימותרפיה. התאמת המטופל לבדיקת רגישות צריכה להיקבע. חולים צריכים להיות שליליים, אם יש להם היסטוריה של ראיות או בסיס נוירופיזיולוגי של נוירופתיה היקפית, קיבלו טיפול כימותרפי לפני neurotoxic או קיימים קונטרה אינדיקציות למוצרי בדיקות רגישות. 2. רגישות נהלים axonal מתחייבים פרוטוקולים רגישות חושית ומוטורית על העצב המדיאני, באמצעות חצי אוטומטיות QTracS מערכת ממוחשבת (המכון לנוירולוגיה, מלכה בכיכר, אנגליה), ממריץ מבודד ליניארי דו קוטבי זרם קבוע (Digitimer, Welwyn Garden City, בריטניה) מגבר ( ספיר IIA, Medelec, בריטניה). הכן את פני העור בשורש כף היד והאמה עם ג'ל משטח מחוספס או להפחית העורהתנגדות, ולאחר מכן יישום של אלכוהול למחוק. להכין את האתר עבור הקלטה הקלטות למוצרי עם רכב שאינו polarizable אלקטרודות המונחות על הבטן השריר של pollicis brevis החוטף ואת אלקטרודה 4 ס"מ התייחסות דיסטלי להקליט המנוע מתחם פעולה פוטנציאלים (CMAPs). להכין את האתר עבור הקלטה הקלטות חושית – באמצעות אלקטרודות המונחות על טבעת המפרקים interphalangeal הפרוקסימלית ומ דיסטלי להקלטה אלקטרודות התייחסות בהתאמה, כדי לרשום חושיות מתחם פעולה פוטנציאלים (CSAPs). מניחים צלחת נייטרלי electrosurgical האדמה בכף, עם ג'ל מוליך. רעש חשמלי הגדרת הקלטה יש להסיר עד כמה שניתן, באמצעות בלוף 50/60 הרץ רעש Eliminator (Quest מכשירים מדעיים, צפון ונקובר, קנדה). לגרות את העצב המדיאני בשורש כף היד. האתר גירוי יש לבחור כאתר הסף הנמוך ביותר, באמצעות אלקטרודה ביפולרית repositionable ולאחר מכן לא עמ 'olarizable האלקטרודה. האלקטרודה האנודה יש ​​למקם 10 ס"מ הפרוקסימלי של האלקטרודה מגרה את העצם. מעקב אחר הטמפרטורה במקום הגירוי לאורך כל הבדיקה ולוודא כי הטמפרטורה עולה על 32 ° C. 3. רגישות הפרוטוקולים axonal הקלט את עקומת התגובה לגירוי על ידי הדרגתי להגדיל את הגירוי עד התגובה היא מקסימלית ולא להגדיל את עוצמת הגירוי, כאשר הוא גדל עוד יותר. משרעת יעד למעקב סף מוגדר באופן אוטומטי ל -30% -40% של משרעת מקסימלית, המתאימה לאזור המדרון התלול על עקומת התגובה לגירוי. על פי השיטה של בוסטוק et al., 1998, שינויים הסף הנוכחי הנדרש כדי להשיג את היעד משרעת מתבצע מעקב אחר באינטרנט. הקלט פרמטרים רבים, כולל רגישות סף electrotonus (TE), מחזור ההתאוששות (RC) ו סף השוטף (I / V) מערכת היחסיםכמתואר קירנן et al., 2000 ו קירנן et al., 2001. סף electrotonus נבחנת באמצעות 100ms הזרמים התת הקיטוב, עם מקטב סט הנוכחי 40% ± סף הביקורת (איור 1). השינוי הנוכחי הסף הנדרש כדי לשמור על תגובת האמפליטודה היעד הבא הן דה ו Hyper-הקיטוב נרשם. סף electrotonus מספק הערכה של conductances internodal ופוטנציאל הממברנה, עם תשובות בכיוון hyperpolarizing בסוף הדופק מקטב (90-100 MS) קשור מאוד עם פוטנציאל הממברנה. מחזור ההחלמה מוערך באמצעות פרדיגמה הדופק יחד (איור 2), עם מיזוג הגירוי הראשוני supramaximal בעקבות במרווחים שונים של גירוי המבחן (מ -2.5 ל MS 200 MS). בעקבות גירוי supramaximal, קשה יותר ליצור תגובה לאחר מכן, כינה "refractoriness", המשקף את איון של מתח-Gated Na + ערוצים. לאחר תקופת עקשן, תקופה של סיוע המכונה superexcitability מתרחשת. השוטף סף יחסים נבחנת באמצעות זרמים הקיטוב של 200 ms המשתנות של כוח 50% ל -100% על הסף. 4. המטופל הערכה שימוש בשיטות אלה, חולים מוערכים הן בחריפות ו longitudinally פני טיפול כימותרפי. כדי להעריך neurotoxicity חריפה, בחולים לחזור להערכה שלאחר טיפול כימותרפי תוך 48 שעות מיום קבלת הטיפול. לבחון neurotoxicity כרונית, הערכות שנעשו לפני עירוי כימותרפיה מושווים longitudinally פני מחזורי טיפול. בנוסף בדיקות רגישות axonal, קונבנציונאלי סולמות הדירוג קליניים יש להשתמש כדי להעריך כימותרפיה neurotoxicity, כולל סרטן – של Common Criteria עבור שלילית אירועים נוירופתיה בתת חושי, ציון נוירופתיה סה"כ ופאטient דיווח תוצאות ההערכה. 5. ניתוח ופרשנות כדי לזהות neurotoxicity חריפה, והתוצאות לעומת טיפול לפני ואחרי כימותרפיה. כדי להעריך את ההתפתחות של שינויים ארוכי טווח בתפקוד העצבי, התוצאות מושוות על הטיפול. פרמטרים מרכזיים להערכת כוללים refractoriness, superexcitability, במידה של שינוי סף electrotonus הסף (hyperpolarizing 90-100 MS), בנוסף לפרמטרים המקובלים כגון משרעת חביון שיא. כדי להעריך את השינוי הכולל פרמטרים של רגישות על פני הטיפול, ציון רגישות המשולב מחושב. שינוי בשלושה פרמטרים -, superexcitability refractoriness ועל סף electrotonus (hyperpolarizing 90-100 MS) – מסתכמת מ הראשונית לטיפולים האחרונים כדי לתת ציון כולל של שינוי. 6. נציג תוצאות דוגמאות לתוצאות רגישות של פטient מטופלים עם אוקסליפלטין מסופקים. מיד לאחר אוקסליפלטין עירוי, שינויים חריפים ביותר הן רגישות חושית מוטורית לפיתוח, המרמזים על התפתחות תפקודי channelopathy Na + 10 -13. עם זאת, שינוי משמעותי בפרמטרים רגישות מרובים מפתחת בהדרגה על פני טיפול אוקסליפלטין רק אקסונים חושית, עם אקסונים מוטוריים מושפעים (איור 3), המשקף נזק נרחב axonal חושי פוטנציאל שינוי הממברנה. דפוס זה תואם את הביטוי הקליני של סימפטומים הנגרמת neurotoxicity אוקסליפלטין כרונית. רגישות לשינויים ב אקסונים חושית קודם הפחתת המשרעת שיא כפי שנבחנו באמצעות קונבנציונאלי הולכה טכניקות עצב, וסבורים כי טכניקות רגישות axonal עשויים לספק כלי אבחון רגיש neurotoxicity אוקסליפלטין הנגרמת מוקדם. באיור 1. </strong> סף electrotonus, המתארים גל בתגובה התת ממושכת הקיטוב הנוכחי (100 MS), עם כיוון hyperpolarizing להתוות ברבע התחתון (כחול) וכיוון depolarizing להתוות ברבע העליון (אדום). להלן גירוי waveform להחיל על מנת ליצור את התגובה electrotonus הסף. איור 2. שחזור מחזור של רגישות, הוכחת את רצף אופייני שינויים רגישות לאחר הולכה הדחף, עם תקופה של רגישות מופחתת (refractoriness) עד 3 MS בעקבות גירוי supramaximal, ואחריה תקופה של רגישות מוגברת (superexcitability) לשיא של 5 MS -7 ולאחר מכן רגישות מופחתת (subexcitability). הפרדיגמה לזווג הדופק פרוטוקול גירוי הוא הבלעה. תאנהיור 3. שינויים רגישות חושית של אקסונים אוקסליפלטין שטופלו, עם הקלטות הבסיס המוצגים הקלטות שחור שלאחר הטיפול המוצגים לבן, לאחר 4-6 חודשי טיפול אוקסליפלטין. שינויים אלה נחשבים לשקף נזק axonal רחבה ופוטנציאל שינוי הממברנה. תמונה של רגישות הגדרת בסביבה האונקולוגית הוא מופיע בצד שמאל. לחץ כאן כדי להציג תמונה גדולה יותר .

Discussion

כימותרפיה נוירופתיה היא תופעת לוואי חמורה של טיפול בסרטן, אשר עשויים להשפיע במהלך הטיפול לייצר לטווח ארוך נכות למטופל. קיים מחסור של אמצעי אבחון רגישים אובייקטיבי במיוחד למדוד תפקוד העצב בחולים שטופלו בכימותרפיה. הפיתוח הקליני של טכניקות רגישות axonal סיפקה מידע שימושי ניבוי להערכת neurotoxicity כימותרפיה. על ידי מתן מידע על תפקוד ערוץ יונים, פוטנציאל מנוחה, ותפקוד קרום axonal, טכניקות אלו מאפשרים תובנה התהליכים שבבסיס פתופיזיולוגיים axonal תפקוד אצל חולי סרטן המטופלים בכימותרפיה. בנוסף, טכניקות רגישות axonal הוכחו להיות ריאלי בסביבה לאונקולוגיה קלינית, בדיקה אחד יכול להסתיים ב 5-10 דקות.

ב אוקסליפלטין המטופלים, טכניקות רגישות axonal לספקסמן רגיש המאפשר זיהוי מוקדם של חולים בסיכון neurotoxicity קשה. בהשוואה קונבנציונליים הולכה מחקרים העצב אשר לזהות אוקסליפלטין הנגרמת מנזק עצבי רק לאחר אובדן axonal כבר התרחש, מחקרים רגישות axonal לספק סמנים חזוי של חוסר תפקוד עצבי לפני אובדן axonal. לפיכך, מחקרים רגישות axonal עשוי להיות מנוצל על מנת לספק הערכה של התפקוד העצבי בניסויים קליניים של אסטרטגיות neuroprotective של פוטנציאליים, כדי לקבוע באופן אובייקטיבי יעילות neuroprotective.

Materials

Equipment and Materials	Company
QTracS program	Digitimer, Institute of Neurology, Queen Square, UK
DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator	Digitimer
Sapphire IIA Amplifier	Medelec
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator	Quest Scientific Instruments
Non-polarizable electrodes	Unomedical
Electrosurgical neutral earth plate	Unomedical