Mizoroki-Heck-Arg-kopplingsreaktioner katalyserade av diklor {bis [1,1 ', 1'' - (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladium under milda reaktionsbetingelser

Summary

Diklorokomplex {bis [1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladium [(P (NC ₅ H _{10) 3) 2} Pd (Cl) _2] (1) är ett lättillgängligt, billigt och luft stabil, men i hög grad aktiva Heck katalysator med en utmärkt funktionell grupp tolerans som effektivt fungerar under milda reaktionsbetingelser för att ge kopplings produkter i mycket höga utbyten.

Abstract

Diklor-bis (aminophosphine) komplex av palladium med den allmänna formeln [(P {(NC ₅ H _{10) 3 – N} (C ₆ H _{11) n}) 2} Pd (Cl) _2] (där n = 0-2 ), tillhör en ny familj av lätt åtkomlig, mycket billigt, och luft stabil, men mycket aktiva och allmänt tillämpliga CC korskopplings katalysatorer med en utmärkt funktionell grupp tolerans. Diklor {bis [1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladium [(P (NC ₅ H _{10) 3) 2} Pd (Cl) _2] (1), den minst stabila komplex inom denna serie mot protoner, t ex i form av vatten, ger ett lättat nanopartikelbildning och därmed visat sig vara den mest aktiva Heck katalysator inom denna serie vid 100 ° C och är en mycket sällsynt exempel på en effektiv och mångsidig katalysatorsystem som effektivt arbetar under milda reaktionsbetingelser. Snabb och fullständig catalyst nedbrytning under arbets-up villkor i fosfonater, piperidinium salter och andra, palladiuminnehållande nedbrytningsprodukter försäkrar en enkel uppdelning av kopplingsprodukter från katalysator och ligander. Den facile, billig och snabb syntes av 1,1 ', 1 "- (phosphinetriyl) tripiperidine och en respektive, enkel och bekväm användning samt dess utmärkta katalytiska funktion vid Heck-reaktionen vid 100 ° C gör en till en av de mest attraktiva och grönaste Heck katalysatorer tillgängliga.

Vi tillhandahåller här visualiseras protokollen för ligand-och katalysatorsynteser liksom reaktionsprotokoll för Heck-reaktioner utförda vid 10 mmol-skala vid 100 ° C, och visar att denna katalysator är lämplig för dess användning i organiska synteser.

Introduction

Palladiumkatalyse CC korskopplingsreaktioner, vilket erkändes av tilldelningen av Nobelpriset i kemi i december 2010, numera hör till ett oumbärligt verktyg för målinriktad syntes av komplexa organiska molekyler inom alla forskningsområden och industriella segment. Den Mizoroki-Heck-reaktionen till exempel, gör att kopplingen av olefiner med arylhalider i närvaro av en bas och är numera den mest populära metoden för beredningen av vinylbenzenes (Figur 1). Heck-reaktionen har demonstrerats att finna bred användbarhet i både den totala syntesen av naturliga produkter i den akademiska världen och syntes i farmaceutiska och agrokemiska industrin ^1-10.

Figur 1. Allmän Heck korskopplingsreaktion mellan en arylbromid och en olefin. Klicka här för att visa en större bild.

Taxol, en mitotisk inhibitor används vid cancerkemoterapi, Singulair, astmaläkemedel och herbiciden prosulfuron liksom cykloten, en monomer för högpresterande elektroniska hartser är exempel som har med framgång framställts inklusive en Heck-Mizoroki korskopplingssteg i deras synteser (Figur 2) ^11-14.

Figur 2. Exempel på industriellt relevanta organiska föreningar som innefattar en palladiumkatalyserade Heck korskopplingen som viktigt steg i deras syntes.ghres.jpg "TARGET =" _blank "> Klicka här för att visa en större bild.

Även om den senaste tidens utveckling har väsentligt ökat aktiviteten hos Heck katalysatorer ^15-29, en typisk reaktion protokoll med arylbromider som substrat kräver fortfarande höga reaktionstemperaturer (140 ° C), katalysatorbelastningar i intervallet 1 mol% och reaktionstider på upp till 24 tim. Dessutom är modifierade reaktionsbetingelser, inklusive reaktionstemperatur, katalysatorbelastningar, baser, lösningsmedel och tillsatser, t ex ofta rapporterade, vilket innebär att dessa protokoll sällan kommer att finna sin tillämpning i organiska synteser grund av brist på generalitet. Dessutom är de flesta katalysatorer kräver flera reaktionssteg för deras syntes och därmed är tidsödande och låg avkastning. Dessutom är inert atmosphere tekniker och dyrbara utgångsmaterial av dålig stabilitet som ofta används för deras framställning. Detta hänvisar till behovet av nya och förbättrade, billigt och lätt tillgänglig, sbord och gröna men reaktiva och allmänna tillämpliga Heck katalysatorer med hög funktionell grupp tolerans som effektivt och tillförlitligt fungerar vid låga katalysatorbelastningar med allmänna gällande reaktionsprotokoll.

Diklor-bis (aminophosphine)-komplex av palladium har nyligen introducerats som lätt tillgängliga, billiga och flyg stabil men mycket aktiva CC korskopplings katalysatorer med utmärkt funktionell grupp tolerans ^30-34, varav diklor {bis [1,1 ', 1' '- (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladium [(P (NC ₅ H _{10) 3) 2} Pd (Cl) _2] (1) har visat sig vara en mycket effektiv, pålitlig och mångsidig Heck katalysator som effektivt arbetar vid 100 ° C . ³⁵ 1 kvantitativt beredd inom bara några minuter genom behandling av THF suspensioner av [Pd (Cl) ₂ (COD)] (torsk = cyklookta-1 ,5-dien) med 1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl ) tripiperidine i luftatmosfär vid 25 °C. 1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine ades respektive ligand systemet uppnås i ett steg genom droppvis tillsats av ett överskott av piperidin för att kyld dietyleter lösningar av _PCI3. Substratet kostnaderna för framställning av 1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine för 1 g palladium föregångare är mindre än 1 € (beräknade från katalogpriserna för en kemikalieleverantören) och därmed, mycket billigt.

Figur 3. Syntes av diklorokomplex {bis [1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladium [(P (NC ₅ H _{10) 3) 2} Pd (Cl) _2] (1). Klicka här för att visa en större bild .

Dessutom, trots simple och billig syntes av 1 och dess utmärkta katalytiska prestanda, tillsats av saltsyra (arbets-up villkor), att leda till en snabb och fullständig nedbrytning katalysator, tillsammans med bildandet av fosfonat, piperidinium salt, och olösligt palladium-innehållande sönderfall produkter, som är lätta att skilja från de kopplingsprodukter. Detta är en ofta ignoreras, men mycket viktig fråga som skall beaktas (från ekologiska och ekonomiska synvinklar) och är av särskild betydelse för framställningen av farmaceutiskt relevanta föreningar.

Protocol

1. Ligand Synthesis (1,1 ', 1'' – (Phosphinetriyl) tripiperidine) Tillsätt 150 ml torr dietyleter och 5 ml av fosfortriklorid (57,3 mmol) i en ugnstorkad 500 ml rundbottnad kolv. Sätt en omrörare i den rundbottnade kolven och bifoga en 250 ml dropptratt och täcker kolven med septa. Kyl ned lösningen till 0 ° C genom placering av rundkolven i ett isbad. Bered en lösning av 42,5 ml piperidin (429,8 mmol, 7,5 ekv. Rel. Till PCI3) och 100 ml dietyleter och tillföra denna lösning långsamt via dropptratten in i den omrörda dietyleterlösning innehållande fosfortriklorid. Den piperidin Dessutom åtföljes av utfällning av piperidiniumklorid. Efter avslutad tillsats, värma upp reaktionsblandningen till RT. För att säkerställa full konvertering, omrör lösningen under ytterligare 30 min vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen filtrerades över en glasfritta och samlafiltratet i en 500 ml rundbottnad kolv. För att öka utbytet av 1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine tvätta filterkakan med ytterligare 100 ml torr dietyleter. Indunsta lösningsmedlet av filtratet på en roterande indunstare för erhållande av den rena liganden (1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine) i> 80% utbyte som en off-white olja, vilken stelnar med tiden. Kontrollera produktens renhet genom 31 P {1 H} NMR-spektroskopi (δ på 117,3 ppm i C 6 D 6) 8a. 2. Catalyst Synthesis (diklor {bis [1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladium) Väg upp [Pd (COD) Cl2] (0,35 mmol, 100 mg) och tillsätt till en ren, ugnstorkade 50 ml rundbottnad kolv innehållande 10 ml torr THF. Lägg till en omrörare, täcker kolven med ett septum och rör suspensionen. Väg upp 1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine (0,875 mmol, 248 mg) och lägg till en ren, torr flaska innehållande 10 ml torr THF. Tillsätt 1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine lösningen via en spruta genom septumet till THF-suspension av [Pd (COD) Cl2]. Suspensionen förvandlas omedelbart till en mörkgul lösning medan dessutom, vilket indikerar fullbordandet av reaktionen. I syfte att avlägsna olösliga fasta ämnen passera reaktionsblandningen snabbt genom en ugnstorkad glasfritta och samla filtratet i en 25 ml rundbottnad kolv. Avlägsna de flyktiga ämnena under reducerat tryck. Tvätta palladiumkomplex tre gånger med 5 ml pentan. Avlägsna pentan genom dekantering. Torka det gula pulvret under reducerat tryck för att kvantitativt erhålla analytiskt ren palladiumkomplex [(P (C 5 H 10 N) 3) 2 PdCl2] (1). Kontrollera renheten i 1 av 31 P {1 H} NMR-spektroskopi (δ vid 92,5 ppm i C 6 D 6) 30. 3. Heck ReaInsatser katalyserad av [(P (C 5 H 10 N) 3) 2 PdCl2] (1) Vikt ut [(P (C 5 H 10 N) 3) 2 PdCl2] (0,05 mmol, 37,15 mg) och lägga till en ugnstorkad 25 ml Schlenk. Täck Schlenk med ett septum, evakuera Schlenk och återfyllning med dinitrogen. Tillsätt 10 ml torr och avgasad THF via en spruta genom skiljeväggen i kolven. Vikt ut tetrabutylammoniumbromid (1,0 mmol, 322,4 mg) och kaliumkarbonat (20 mmol, 2,77 g) och lägga till dem i en ren, ugnstorkad 25 ml rundbottnad Schlenk-kolv. Tillsätt 20 ml N-metyl-2-pyrrolidon (NMP) genom en spruta in i Schlenk-kolv 36, 37. Lägg till en omrörare och täcker kolven med septa. Evakuera och återfyllning av Schlenkkolv med dinitrogen. Upplös 1-brom-4-phenoxybenzene (10 mmol, 1,75 ml) och styren (15 mmol, 1,72 ml) i 5 ml NMP och tillföra denna lösning via en spruta in i Schlenk-kolv. ETTttach en återloppskylare genom att applicera en dikväve strömmen. Anslut återflödeskylare med en oljebubblare och ange ett lätt övertryck av dinitrogen. Värm upp reaktionslösningen till 100 ° C och rör om lösningen under 5 min på denna temperatur. Lägg katalysatorlösning (0,05 mol%, 0,005 mmol, 1 ml THF) till den heta reaktionsblandningen via spruta och rör om kraftigt i den angivna tiden (3 tim i detta exempel). Kontrollera produktbildning med GC / MS. Avlägsna Schlenk från oljebadet, utsätta reaktionsblandningen för luft och avbryt reaktionen med 50 ml av 1 M saltsyra. Lägg till den kylda reaktionsblandningen i en 500 ml separationstratt och tillsätt etylacetat (50 ml). Separera den Heck-produkten genom extraktion och kombinera samtliga organiska faser i en Erlenmeyerkolv. Lägg magnesiumsulfat för att suga upp några sista mängden vatten i lösningen. Filtrera de kombinerade organiska skikten torkades över ett pappersfilter i en rundbottnad kolv. Tvätta filterkakan med additional 50 ml etylacetat. Koncentrera lösningen i en rotationsindunstare för att erhålla den råa kopplingsprodukten. Separera den Heck-produkt via kolonnkromatografi med användning av en blandning av hexan och dietyleter (05:01) som elueringsmedel. Indunsta lösningsmedlet på en roterande indunstare. Kontrollera produktens renhet genom 1H och 13C {1 H} NMR-spektroskopi 35.

Representative Results

Den ovan beskrivna reaktionsprotokoll med framgång tillämpas med styren (a), 1-etenyl-3-nitrobensen (b), 1-kloro-3-etenylbensen (c), 1-etenyl-4-metoxibensen (d) och 4-etenylpyridin (e) och N, N-dimetylakrylamid (f), 4-akryloylmorfolin (g), och butylakrylat (h) som kopplingspartner. Tabell 1 visar ett urval av nyligen beredda korskopplingsprodukter och ger ett intryck om ramen för detta protokoll. 35 Kopplingsprodukterna rent bildas (Figur 4) och typiskt erhållits i utmärkta utbyten inom rimliga reaktionstider. E-isomeren av de arylerade olefiner ofta uteslutande bildas. 1444fig4highres.jpg "src =" / files/ftp_upload/51444/51444fig4.jpg "/> Figur 4. Gaskromatogram som spelats in från reaktionsblandningar av Heck-reaktionen av etyl-4-brombensoat och styren vid 100 ° C i DMF i närvaro av ~ 10 mol-% tetrabutylammoniumbromid och 0,05 mol-% katalysator, som visar den tidsberoende produktbildning. Obs att reaktionstiden är något förlängd i jämförelse med de uppgifter som ges i tabell 1. Detta beror på periodisk provtagning. Klicka här för att visa en större bild. Följaktligen 1 är en billig, lätt tillgänglig och grön, stabil och därmed bekvämt men mycket reaktiva Heck katalysator med hög funktionell grupp tolerans, som effektivt och tillförlitligt fungerar vid låga katalysatorbelastningar (0,05 mol%) med en lätt anpassningsbar och robust reaktionsprotokoll . <p class="jove_content"fo: keep-together.within-page = "alltid"> .. Tabell 1 Heck korskopplingsprodukter som härrör från reaktioner mellan arylbromider och olika olefiner, katalyserade av 1 Reaktionsförhållanden: 1,0 mmol arylbromid, 1,5 mmol olefin, 2,0 mmol K 2 CO 3, 2,5 ml NMP, tetrabutylammoniumbromid (10 mol %), katalysator (0,05 mol-%) tillsätts i lösning (THF), reaktionen utfördes vid 100 ° C under N2-atmosfär. De omvandlingar och produktförhållanden (trans / pärla / CIS) bestäms av GC / MS och baseras på arylbromid. Isolerade utbyten anges inom parentes. [A] DMF användes som lösningsmedel. Klicka här för att visa en större bild. Palladium nanopartiklar är den katalytiskt aktiva formen av en i: tee Heck-reaktionen. Därför behöver ökande mängder av katalysatom förbättrar inte men kan sänka katalysatoms prestanda på grund av bildningen av inaktiva palladiumsvart. Tetrabutylammoniumbromid är känt för att stabilisera nanopartiklar och var (i motsats till de Heck-reaktioner utförda vid 140 ° C) som befunnits vara nödvändigt som tillsats för den tillförlitliga omvandlingen av substraten in i korskopplingsprodukter med en vid 100 ° C 35. De bästa resultaten uppnåddes med DMF när elektroniskt aktiverade eller icke-aktiverade arylbromider applicerades för att ge A2, A5, A6, A7, A13, A17, A18, B1, och h4, till exempel (tabell 1). NMP, dock visade sig vara lösningsmedlet av val när elektroniskt avaktiveras och steriskt hindrade eller heterocykliska arylbromider kopplades med alkener. Exempel innefattar framställningen av a9, a12, a14, C3, D3, D4, E2, E3, F2, F4,G3, G4, H5 och H6 (tabell 1).

Discussion

Diklorokomplex {bis [1,1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladium (1) är en mycket billig och lättillgänglig, luft stabil och högaktiv Heck-katalysator med en utmärkt funktionell grupp tolerans som effektivt verkar under mild reaktion förutsättningar att ge kopplingsprodukter rent i mycket hög avkastning. Den utmärkta katalytiska aktiviteten (med allmän tillämpbarhet) av 1 är på grund av de unika egenskaperna hos aminophosphines: medan den steriska bulk liksom σ donator styrka aminophosphines är väsentligen densamma i förhållande till deras fosfin-baserade analoger, jämförbara nivåer av aktivitet hittades komplex av typen [(P {(NC ₅ H _{10) 3 – n} (C ₆ H _{11) n}) 2} Pd (Cl) _2] (där n = 0-3, Figur 3) i korskopplingsreaktioner där molekylära mekanismer är verksamma. Å andra sidan, den labilakaraktär PN obligationer i aminophosphines (känslighet mot protoner, i form av vatten, t.ex.) ger möjlighet att effektivt styra bildningen av palladium nanopartiklar: allt fler PN obligationer i ligander successivt underlättar deras vatten-inducerad nedbrytning och därmed bildandet av nanopartiklar från de respektive komplex. Följaktligen, eftersom palladium nanopartiklar är den katalytiskt aktiva formen av en i Heck-reaktionen ^35, såsom indikeras av sigmoidala formade kinetik ^{36, 37} eller en effektiv hämning av katalys efter tillsats av ett stort överskott av metalliskt kvicksilver till reaktionsblandningarna av arylbromid, olefin och katalysator, t ex ^38, såväl som deras detektering genom analys av reaktionsblandningar av exemplifierande Heck-korskopplingsreaktioner med ett transmissionselektronmikroskop (TEM) som är utrustad med ett energi dispersiv X-ray (EDX) analysator ^35, substitution av en , 1 ', 1'' – (phosphinetriyl) tripiperidine av 1,1 '- (cyclohexylphosphinediyl) dipiperidin), 1 – (dicyclohexylphosphinyl) piperidin) eller tricyklohexylfosfin, vilket successivt ökar komplexstabilitet och därmed fördröjer (vatten-inducerad) bildande av nanopartiklar i denna. Som en följd medan diklor-bis (1 – (dicyclohexylphosphinyl) piperidin) palladium, är katalysatorn för val i Heck-reaktionen utfördes vid 140 ° C, den högsta katalytiska aktiviteten erhölls för diklor {bis [1,1 ', 1 '' – (phosphinetriyl) tripiperidine]} palladium [(P (NC ₅ H _{10) 3) 2} Pd (Cl) _2] (1) vid 100 ° C, den minst stabila komplex inom denna serie.

Figur 5. Effekten av ligand sammansättning diklor {bis (aminophosphine)} palladium med den allmänna formeln [(P {(NC ₅ H _{10) 3 – n} (C ₆ H _{11) n}) 2} Pd (Cl) _2] (där n = 0-2) på den komplexa stabilitet och därmed om hur lätt (vatten-inducerad) nanopartikelbildning och därmed deras katalytiska prestanda under milda reaktionsbetingelser i Heck korskopplingsreaktion. Klicka här för att visa en större bild.

Även om de ovan beskrivna synteser samt Heck-reaktionen protokollen är rakt fram, några av de vanligaste felsökning är: (a) se till att tetrabutylammoniumbromid är nyligen köpt eller förvaras på rätt sätt (tetrabutylammoniumbromid är hygroskopisk), (b) se till att torra lösningsmedel används för liganden syntes när små mängder av ligand framställdes, (c) se till att en ärantingen nygjord eller förvaras i inert atmosfär, (d) se till att NMP eller DMF är nyinköpta, (e) se till att kemikalier är antingen nyinköpt eller förvaras på rätt sätt, (f) ugn-torka alla glas och sval under vakuum.

Materials

Phosphorous  trichloride	Sigma-Aldrich	157791	ReagentPlus, 99%
Piperidine	Sigma-Aldrich	104094	ReagentPlus, 99%
Dichloro(1,5-cyclooctadiene)palladium(II)	Sigma-Aldrich	275891	99%
Styrene	Sigma-Aldrich	S4972	ReagentPlus, contains 4-tert-butylcatechol as stabilizer, ≥99%
1-Bromo-4-phenoxybenzene	Sigma-Aldrich	B65209	99%
Tetrabutylammonium bromide	Acros Organics	185680025	99+%
Potassium carbonate	Sigma-Aldrich	347825	Reagent grade, ≥98%, powder, -325 mesh
Silica gel	Merck	107734	Silica gel 60 (0.063-0.2mm), for column chromatoraphy
Diethyl ether	Sigma-Aldrich	673811	Anhydrous, ACS reagent, ≥99.0%, contains BHT as inhibitor
Tetrahydrofuran (THF)	Sigma-Aldrich	186562	anhydrous, contains 250 ppm BHT as inhibitor, ≥99.9%
Pentane	Sigma-Aldrich	158941	reagent grade, 98%
N-methyl-2-pyrrolidone (NMP)	Sigma-Aldrich	M79603	ReagentPlus, 99%