Summary
يصف هذا البروتوكول استخدام ردود الفعل أميد حمض اقتران isonicotinic وdiaminoalkanes لتشكيل سد بروابط مناسبة للاستخدام في تركيب المجمعات البلاتين متعدد النوى، والتي تجمع بين جوانب من الأدوية المضادة للسرطان وBBR3464 picoplatin.
Introduction
الأدوية المضادة للسرطان لا تزال واحدة من البلاتين الأسرة الأكثر استخداما من وكلاء في علاج سرطان الإنسان 1. على الرغم من نجاحها، فإنها تقتصر في تطبيقها من خلال الحد من الآثار الجانبية الحادة جرعة 2-4. جرعات محدودة التي يمكن أن تدار على المرضى يعني أيضا أن الأورام يمكن أن تتطور المقاومة 5. كما تستمر هذه، عقاقير جديدة ليتم وضعها لتحسين صورة الآثار الجانبية والتغلب على المقاومة المكتسبة، مثل phenanthriplatin 6 و 7 phosphaplatin.
في أواخر 1990s، وضعت المخدرات trinuclear البلاتين، BBR3464 (مخطط 1) 8، وهذا هو ما يصل إلى 1،000 خ أكثر السامة للخلايا في المختبر من أبرز البلاتين المخدرات، سيسبلاتين. BBR3464 هي أيضا قادرة على التغلب على المقاومة التي اكتسبها في لوحة من خطوط الخلايا السرطانية البشرية 9. للأسف، يتم مطابقة النشاط المتزايد للBBR3464 بنسبة 50 - 100 - أضعاف سمية، التييحد استخدامه 10-12. أيضا يتحلل بسهولة في الجسم، وهذا يعني القليل من المخدرات يصل نوى السرطان سليمة 9.
Picoplatin هو الدواء البلاتيني وحيدات النوى التي تحتوي على يجند 2 ميثيل البيريدين (مخطط 1) 13. مجموعة الميثيل من هذا الدواء يحميها من هجوم من قبل nucleophiles البيولوجية؛ على وجه الخصوص تحتوي على السيستين والميثيونين الببتيدات / البروتينات 14-16. على هذا النحو، والمخدرات غير مستقر تماما ويحتوي على نسبة أعلى من ذلك بكثير أن يصل نوى السرطان مقارنة مع كل من BBR3464 وسيسبلاتين 17. يعني في خفض تفاعل أيضا picoplatin ديه القصوى التي يمكن تحملها جرعة أعلى بالمقارنة مع BBR3464 وسيسبلاتين 10،18،19.
لذا سعى هذا المشروع إلى الجمع بين خصائص BBR3464 وpicoplatin لإنتاج عقاقير جديدة قادرة على التغلب على المقاومة المكتسبة التي تعرض تحسين الاستقرار البيولوجية وأقل حدة جانبية EFFEسنت (على سبيل المثال، الشكل 1). في القيام بذلك، تم إعداد مجموعة من المجمعات البلاتين dinuclear مع bispyridine سد بروابط 20. يتم إجراء بروابط باستخدام ردود الفعل أميد اقتران مع حمض isonicotinic، أو مشتقاته مثل 2-ميثيل حمض isonicotinic، diaminoalkanes طول متغير. رد فعل واحد يعادل الخلد للبروابط مع اثنين من مكافئات مول من transplatin تعطي المجمعات البلاتين المطلوب (مخطط 1).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1 التجميعي من N، N '- (ألكان-1، ن diyl) diisonicotinamide
- تجف رقبة واحدة أو ثلاث رقبات الجولة أسفل القارورة في الفرن (100 درجة مئوية، 1 ساعة) لضمان إزالة كل الرطوبة.
- إضافة حمض isonicotinic الصلبة، أو المشتقة منه، إلى قارورة جنبا إلى جنب مع شريط التحريك المغناطيسي. إذا كان يجند diaminoalkane (ق) هي مواد صلبة في درجة حرارة الغرفة، ثم يضاف 0.5 الخلد (الشامات إلى عدد من حمض isonicotinic) إلى القارورة في هذه المرحلة.
- سقف الرقبة (ق) من القارورة مع حواجز مطاطية واستبدال الهواء في قارورة مع النيتروجين إما من خلال تيار النيتروجين المستمر أو من خلال استخدام النيتروجين مليئة البالونات.
- استخدام إبرة الحقن والمحاقن لإضافة ثنائي ميثيل اللامائية أو dimethylsulfoxide (4 مل لكل 500 ملغ من حمض isonicotinic أو حمض 2 ميثيل isonicotinic) لإذابة المادة الصلبة. إذا كانت المواد الصلبة لا تذوب بسهولة، ثم تسخن بلطف الحل.
- إضافة 7 حكمه الخلد (إلى لجبل حمض isonicotinic المستخدمة) من الترايثلامين (قاعدة ضعيفة) و 0.5 في حكمه الخلد من diaminoalkane. إذا الحل هو السائل في درجة حرارة الغرفة، ثم يضاف 1.5 حكمه الخلد.
- إضافة واحد يعادل الخلد أنهيدريد 1-propylphosphonic (وكيل اقتران) مع التحريك المستمر والسماح للرد فعل لإكمال أكثر من 5-12 ساعة.
2. تنقية يغاندس
- لbispyridine بروابط إجراؤها باستخدام بروابط diaminoalkane مع 10 أو أكثر من مجموعات الميثيلين، انتظر المنتجات ليعجل من حل كما تقدم التفاعل.
- لbispyridine بروابط إجراؤها باستخدام diaminooctane، يعجل المنتج عن طريق إضافة ~ 40 مل من الماء.
- لbispyridine إجراؤها باستخدام diaminoalkanes من سنتين إلى ست مجموعات الميثيلين، إضافة ~ 40 مل من الماء ويسمح للمركبات لبلورة أكثر من 1-3 أيام.
- جمع كل يجند bispyridine عن طريق الترشيح فراغ وأعد بلورة من حوالي 400-500 مل من الماء المغلي في 200ملغ من يجند. ملاحظة: هناك حاجة إلى مزيد المياه لفترة أطول بروابط bispyridine واجب إلى هم أقل بكثير للذوبان في الماء.
- إضافة هيدروكسيد الصوديوم KOH و(الرقم الهيدروجيني 9) إلى حل لضمان أن المركبات هي قواعد مجانا عند التبلور.
3. تحضير وتنقية من Dinuclear البلاتين مجمعات
- تذوب بالكامل عبر diamminodichloridoplatinum (II)، transplatin، في الحارة (70-80 درجة مئوية) الماء (150 مل لكل 200 ملغ من transplatin) لإنتاج الحل واضح الملونة الصفراء بقوة.
- إضافة 0.5 مول من أي ما يعادل يجند bispyridine ويقلب الحل في درجة حرارة حتى يذوب يجند (حل واضح). انتظر الحل لتحويل بالقرب عديم اللون، إيقاف الحرارة، ويقلب في درجة حرارة الغرفة لبضع ساعات إضافية.
- إزالة المذيب عن طريق التبخر الدوارة، والتي سوف تسفر عن مسحوق أصفر اللون.
- تنقية، مجمع البلاتين (عناوين) عن طريق إذابة في الحد الأدنى من الماء الدافئ (50 ~ و# 186؛ C). إذا المتبقية المواد الصلبة الملونة الصفراء أو البيضاء موجودة، ثم تصفية هذه قبالة.
- إضافة الأسيتون إلى حل حتى يتم تشكيل راسب أبيض الذي يبدو أنه شكل البوليمرية من المجمعات المعدنية ويمثل ما يصل إلى 10٪ من الناتج التفاعل. تستمر إضافة الأسيتون (~ إضافية 20-30 مل) حتى يظهر ما لا يزيد راسب. ملاحظة: هذا الراسب الأبيض هو النجاسة.
- إزالة هذا يعجل من خلال تصفية محتويات من خلال ورق الترشيح النايلون (0.2 ميكرومتر حجم المسام) ودوار تبخر الحل المتبقية للجفاف، والتي سوف تسفر عن المنتج نقية. ملاحظة: إذا لزم الأمر، يمكن إجراء خطوات إضافية ثم الأسيتون هطول حتى مجمع نقية.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
وتتميز بروابط bispyridine والمجمعات البلاتين dinuclear كل منها بنسبة 1 H، C 13 و 195 قروش NMR (الجدولان 1 و 2)، والتأين electrospray التحليل الطيفي الشامل. نقطة انصهار دقيق يمكن تحديده باستخدام المسح التفاضلي قياس الكالوري والنقاء وأفضل يحددها التحليل العنصري لC، H و N المحتويات مئوية. معظم استخدام هو 1 H NMR كما هو سريعة وسهلة الاستخدام، وإعطاء النتائج في غضون دقائق من العزلة من المنتجات النهائية مع الأصداء التي يمكن أن تثبت نهائيا ناجحة اقتران أميد والتنسيق البلاتين (الجدولان 1 و 2).
حمض Isonicotinic ديه ثلاثة الأصداء؛ اثنين من الحلل في المنطقة العطرية (7-9 جزء في المليون) وصدى واسع جدا حوالي 13 صفحة في الدقيقة للبروتون حمض الكربوكسيلية. توجد الأصداء diaminoalkane بروتون جميع في المنطقة الأليفاتية بين 1 و 4 جزء في المليون. كما ركان طول سلسلة زيادات diaminoalkane العديد من الأصداء الميثيلين تصبح ما يعادلها، وعلى هذا النحو، لوحظ أقل قمم في المنطقة الأليفاتية مما هو متوقع؛ على الرغم من أنها أكثر كثافة إلى حد كبير ويمكن تعيين فضفاضة من قبل التكاملات بهم (الجدولان 1 و 2). انظر على سبيل المثال الأرقام 1 و 2 لتركيبها الكيميائي و1 H NMR أطياف N، N '- (اوكتان 1 ،8-diyl) مكررا (isonicotinamide)، بياو، يجند. بسبب التماثل في الجزيء عادة يكون من المتوقع لبياو خمسة الأصداء الأليفاتية؛ ولكن أربعة الداخلية قمم معظم الميثيلين كلها يعادل مغناطيسيا وتظهر واحدة صدى كبير في ~ 1.2 جزء في المليون.
يقع صدى أمين بروتون من سلسلة diaminoalkane وفكت في المنطقة الأليفاتية وصدى أهم وهو يتحرك [دوونفيلد] بشكل ملحوظ، في المنطقة العطرية، بناء على اقتران رس حمض الكربوكسيلية. وينظر لاحقا أميد بروتون الرنين نحو 8.7 جزء في المليون لجميع هذه بروابط، وصدى واسع نسبيا الثلاثي (الشكل 2).
لوحظ التنسيق بين مجموعة البلاتين إلى بروابط bispyridine من خلال تحولات انتقائية من الأصداء العطرية يجند ل(0.15 جزء في المليون [دوونفيلد] التحول من الأصداء ها و 0.07 جزء في المليون أول الملعب التحول من الأصداء الهيموغلوبين) ومراعاة البلاتين اقتران على صدى صدرة ل البروتونات هكتار (الشكل 3). ويمكن أيضا تنسيق المجموعات البلاتين ليجند bispyridine ملاحظتها بسهولة باستخدام حزب العمال 195 NMR. التحول الكيميائي للصدى البلاتين يرتبط مباشرة إلى أنواع الذرات منسقة 21. بروابط Chlorido تحويل 195 الأصداء حزب العمال [دوونفيلد] (نحو 0 جزء في المليون) وأنا (م) إينو بروابط تحويل الأصداء أول الملعب (نحو -2500 جزء في المليون). المجمعات البلاتين dinuclear توليفها هنا تظهر ص واحد esonance حول -2300 جزء في المليون بسبب 3 × صباحا (م) إينو و1 × الدولة التنسيق chlorido (الشكل 4) 22. سيكون غير المتفاعل transplatin النجاسة كما تظهر صدى في جميع أنحاء -2،100 جزء في المليون في حين إذا كان رد فعل اثنين بروابط مع جزيء واحد transplatin (4 × صباحا (م) إينو البيئة) ثم هذه النجاسة سيكون أول الملعب من 22 جزء في المليون -2400.
مخطط 1 والبنى الكيميائية للأدوية البلاتين picoplatin وBBR3464 ومخطط الاصطناعية العامة لتركيب وبروابط bispyridine والمجمعات dinuclear البلاتين كل منهما؛ R = H أو CH 3؛ . ن = 1-6 وقد حذفت أيونات مكافحة للمجمعات البلاتين؛ باستخدام الطريقة الموصوفة هنا هي أملاح كلوريد.
tp_upload/51740/51740fig1highres.jpg "/>
الشكل 1 التركيب الكيميائي للN، N '- (اوكتان 1 ،8-diyl) مكررا (isonicotinamide) يجند، بياو، ونظام الترقيم البروتون المستخدمة في التنازل عن الأصداء في 1 H NMR لاحظ التكافؤ من البروتونات الميثيلين الأربعة (هو) في وسط الجزيء.
الرقم 2 1 H NMR (DMSO-D 6، 400 ميغاهيرتز) الطيف من N، N '- (اوكتان 1 ،8-diyl) مكررا (isonicotinamide)، بياو لاحظ موقع صدى الثلاثي أميد بنحو 8.7. جزء في المليون، حتى 1-2 جزء في المليون لصدى diaminooctane أمين قبل اقتران.
= "jove_content" FO: المحافظة على together.within صفحة = "دائما"> 
الرقم 3. ال 1 H NMR (D 2 O، 400 ميغاهيرتز) الطيف العابر لل[{حزب العمال (NH 3) 2 2 الكلورين} μ-بياو] 2 +. لاحظ اقتران البلاتين على صدى ها العطرية في 8.82 جزء في المليون.
الشكل 4. وحزب العمال 195 NMR (D 2 O، 400 ميغاهيرتز) الطيف العابر لل[{حزب العمال (NH 3) 2 الكلورين}2 μ-بياو] 2 + ملاحظة صدى واسع في جميع أنحاء -2300 واحد في المليون وهو ما يتسق مع PTN 3 الكلورين البيئة؛ N = صباحا (م) المعهد الوطني للإحصاء.
الجدول 1 إن 1 H NMR البيانات توصيف بروابط bispyridine في DMSO-D 6 في 400 ميغاهيرتز د = صدرة.؛ ر = الثلاثي؛ ف = الرباعية؛ م = multiplet.
الجدول 2. ال 1 H NMR البيانات توصيف المجمعات البلاتين dinuclear في D 2 </ قوي> O في 400 ميغاهيرتز د = صدرة.؛ ر = الثلاثي؛ ف = الرباعية؛ م = multiplet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
في هذا العمل تم توليفها المجمعات dinuclear البلاتين كعوامل مضادة للسرطان المحتملة. في القيام بذلك تم توليفها بروابط سد bispyridine عبر اقتران رد فعل أميد باستخدام حمض isonicotinic وdiaminoalkanes طول متغير. سابقا تم الإبلاغ توليف bispyridine بروابط ونظائرها الميثيل مع 2-8 مجموعات الميثيلين والمجمعات البلاتين كل منهما. في هذه الورقة، وقد تم تنقيح طريقة التوليف وتنقية مما يجعلها أسرع وأرخص، وبرهنت بذلك عن طريق تجميع بروابط bispyridine مع 8 و 10 و 12 مجموعات الميثيلين (أقصر مع مجموعات الميثيلين ثمانية، بياو، وقدم مقارنة جديدة طريقة تنقية إلى الطريقة القديمة). وأدلى Dinuclear المجمعات البلاتين أيضا استخدام هذه بروابط.
تم الانتهاء من تجميع للبروابط bispyridine في المذيبات اللامائية وتحت جو النيتروجين الخامل باستخدام الترايثلامين كقاعدة ضعيفة وأنهيدريد propylphosphonic كوكيل اقتران. إما DMF أو DMSO يمكن أن تستخدم المذيبات، على الرغم من أن حمض isonicotinic يذوب أفضل في DMSO مما يفعل في DMF. إما المذيبات، لطيف التدفئة تحت تيار من الماء الساخن تشغيل يمكن استخدامها للمساعدة حل.
هذه الطريقة القديمة المطلوبة مرات ممتدة رد فعل (عدة أيام) وعملية تنقية خطوة متعددة بما في ذلك استخراج السائل / السائلة ضد ايثر وتحييد مع NaHCO 3، والتي يتم التخلص الآن. يتم الانتهاء من التفاعلات التوليف يجند الآن في غضون ساعات في درجة حرارة الغرفة بعد إضافة كافة المواد المتفاعلة معا في خطوة واحدة. وبروابط bispyridine يعجل من حل مع إضافة الماء (للمرتبطات مع 8 أو أقل مجموعات الميثيلين) ويعجل من حل على تشكيل لبروابط مجموعة الميثيلين 10 و 12. جميع بروابط يمكن بلورة من الماء المغلي، وفي بعض الحالات recrystall البطيءسعودة يمكن أن تسفر عن بلورات مناسبة لحيود الأشعة السينية.
مصنوعة من البلاتين المجمعات dinuclear عن طريق تفاعل اثنين مولات transplatin لمول واحد من بروابط bispyridine. تأثير عبر labializing من بروابط chlorido يضمن أن المنتج الرئيسي هو تنسيق المخدرات البلاتين من خلال موقع واحد على بروابط bispyridine (ذرة النيتروجين من الحلبة). المجمعات البلاتين dinuclear يكون الذوبان جيدة كما أملاح dication في كل من المياه، وDMF DMSO.
ويتحقق من خلال تنقية هطول كسور باستخدام الأسيتون. النجاسة مجهولين يترسب قبل المنتج ويتم إزالتها عن طريق الترشيح من خلال المسام الضيقة رقة الترشيح. من المهم أن نلاحظ أن هطول الأسيتون يعمل بشكل أفضل مع كمية متزايدة من المنتج ليتم تنقيته. في كميات أقل من 200 ملغ، والطريقة لا تعمل بشكل جيد ويمكن أن يكون مطلوبا الأمطار الأسيتون المتكررة. للمبالغ حوالي 200 ملغ أوأكثر وجدنا أن واحدة الخطوات الأسيتون هطول عموما المطلوب فقط.
في حين تفاصيل هذه الورقة توليف بروابط معينة ومجمعات البلاتين، والتقنيات المستخدمة هنا يمكن تطبيقها على توليف مجموعة أوسع بكثير من بروابط والمجمعات البلاتين متعدد النوى. على سبيل المثال، مع مجموعات واقية مناسبة بروابط diaminoalkane أخرى، مثل السبيرمين وسبيرمدين، ويمكن استخدامها لجعل بروابط bispyridine. ويمكن أيضا أن يتم بروابط bispyridine غير متناظرة باستخدام حمض isonicotinic واحدة على نهاية و2 ميثيل حمض isonicotinic على الطرف الآخر. يمكن أن تتولد هذه بروابط غير متماثل من خلال استخدام FMOC / بنك الصين حماية على واحدة من نهاية السلاسل diaminoalkane. وأمين دون وقاية من سلسلة يمكن تفاعلت مع مشتقات isonicotinic باستخدام تفاعلات اقتران أميد وصفها. ثم يتم المشقوق مجموعة واقية من سلسلة diaminoalkane ويرد مشتق من حمض isonicotinic مختلفة باستخدامالأخرى أميد اقتران رد فعل. ويمكن أيضا يحتمل أن تكون المجمعات البلاتين Trinuclear استخدام أي من هذه بروابط عن طريق تطويع أسلوب باستخدام بروابط مقرها pyrazolyl لجعل trinuclear، BBR3464 مثل، مجمعات 22.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
والكتاب ليس لديهم ما يكشف.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 ml hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 ml beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
References
- Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).
- Kiernan, M. C. The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy. Eur. J. Cancer. 43, 2631-2633 (2007).
- Markman, M., et al. Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin. J Clin. Oncol. 17, 1141-1145 (1999).
- Ding, D., Allman, B. L., Salvi, R. Review: Ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs. Anatomical Rec. 295, 1851-1867 (2012).
- Galluzzi, L., et al.
- Park, G. Y., Wilson, J. J., Song, Y., Lippard, S. J. Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 11987-11992 (2012).
- Moghaddas, S., et al. next generation platinum antitumor agents: A paradigm shift in designing and defining molecular targets. Inorg. Chim. Acta. 393, 173-181 (2012).
- Farrell, N. P. Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies. Curr. Top. Med. Chem. 11, 2623-2631 (2011).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs. Coord. Chem. Rev. 241, 133-145 (2003).
- Gourley, C., et al. A phase I study of the trinuclear platinum compound, BBR3464, in combination with protracted venous infusional 5-fluorouracil in patients with advanced cancer. Cancer Chemoth. Pharmacol. 53, 95-101 (2004).
- Calvert, A. H., et al. Phase II clinical study of BBR3464, a novel, bifunctional platinum analogue, in patients with advanced ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 37, (2001).
- Jodrell, D. I., et al. Phase II studies with BBR3464, a novel tri-nuclear platinum complex, in patients with gastric or gastro-oesophageal adenocarcinoma. Eur. J. Cancer. 40, 1872-1877 (2004).
- William, W. N., Glisson, B. S. Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 611-619 (2011).
- Raynaud, F., et al. cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) Platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: In vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice. Clin. Cancer Res. 3, 2063-2074 (1997).
- Holford, J., et al. biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473). Anti-Cancer Drug Des. 13, 1-18 (1998).
- Munk, V. P., et al. Investigations into the interactions between DNA and conformationally constrained pyridylamine platinum(II) analogues of AMD473. Inorg. Chem. 42, 3582-3590 (2003).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum drugs: A new paradigm in chemotherapy. Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents. 5, 267-279 (2005).
- Beale, P., et al. A phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinumm II (AMD473). British journal of cancer. 88, 1128-1134 (2003).
- Sessa, C., et al. Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel cationic triplatinum complex. Ann. Oncol. 11, 977-983 (2000).
- Brown, S. D., et al. Combining aspects of the platinum anticancer drugs picoplatin and BBR3464 to synthesize a new family of sterically hindered dinuclear complexes; their synthesis, binding kinetics and cytotoxicity. Dalton Trans. 41, 11330-11339 (2012).
- Still, B. M., Anil Kumar, P. G., Aldrich-Wright, J. R., Price, W. S. 195Pt NMR - Theory and application. Chem. Soc. Rev. 36, 665-686 (2007).
- Wheate, N. J., Cullinane, C., Webster, L. K., Collins, J. G. Synthesis, cytotoxicity, cell uptake and DNA interstrand cross-linking of 4,4'-dipyrazolylmethane-linked multinuclear platinum anti-cancer complexes. Anti-Cancer Drug Des. 16, 91-98 (2001).
