Costruzione di vapore Chambers utilizzato per esporre topi da alcol Durante l'equivalente di tutti i tre trimestri di Sviluppo Umano
Summary
Dimostriamo la costruzione di camere di vapori dell'alcol utilizzando materiali facilmente reperibili che ospitano contemporaneamente 6 gabbie del mouse. Descriviamo ulteriormente il loro utilizzo in un modello murino di esposizione fetale da alcol equivalente a tutti i 3 trimestri di gravidanza umana. Questo paradigma espone gli animali durante la gestazione e giorni postnatali 1-12.
Abstract
L'esposizione all'alcol durante lo sviluppo può risultare in una costellazione di anomalie morfologiche e comportamentali che sono collettivamente noti come Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASDs). Alla fine più grave dello spettro è la sindrome alcolica fetale (FAS), caratterizzata da ritardo di crescita, dismorfismi cranio-facciale, e deficit neurocomportamentali. Studi con modelli animali, tra cui roditori, hanno chiarito molti meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nella fisiopatologia di FASDs. Somministrazione di etanolo per roditori gravidanza è stato usato per modellare esposizione umana durante il primo e secondo trimestre di gravidanza. Terzo trimestre il consumo di etanolo negli esseri umani è stato modellato utilizzando roditori neonatali. Tuttavia, pochi studi sui roditori hanno caratterizzato l'effetto dell'esposizione all'etanolo durante l'equivalente di tutti e tre i trimestri di gravidanza umana, un modello di esposizione che è comune nelle donne in gravidanza. Qui vi mostriamo come costruire camere di vapore da subito omateriali btainable che possono ciascuno ospitare fino a sei gabbie standard del mouse. Descriviamo un paradigma camera di vapore che può essere utilizzato per modellare l'esposizione a etanolo, con una minima manipolazione, durante tutte tre trimestri. I nostri studi dimostrano che le dighe in gravidanza hanno sviluppato notevole tolleranza metabolica all'etanolo. Tuttavia, i topi neonatale non hanno sviluppato la tolleranza metabolica e il numero di feti, il peso del feto, il peso della placenta, il numero di cuccioli / figliata, il numero di morti cuccioli / figliata, e il peso dei cuccioli non è risultata significativamente influenzata dall'esposizione etanolo. Un importante vantaggio di questo paradigma è la sua applicabilità a studi con topi geneticamente modificati. Inoltre, questo paradigma riduce al minimo la manipolazione degli animali, un importante confondere nella ricerca alcolica fetale.
Introduction
Bere durante la gravidanza può danneggiare il feto, causando alterazioni persistenti in molti organi e sistemi che riducono in modo significativo la qualità della vita per le persone colpite e delle loro famiglie. Si stima che circa il 10-30% delle donne beve durante la gravidanza negli Stati Uniti, con il 1-8% di bere in un modello di 1,2 binge. La gamma di effetti prodotti dall'esposizione etanolo durante lo sviluppo fetale è collettivamente noti come disturbi dello spettro fetale alcolica (FASDs). Stime recenti indicano che FASDs sono un problema di salute pubblica con una prevalenza fino al 2-5% negli USA 3. Il più grave manifestazione di FASDs è la sindrome alcolica fetale (FAS), che è caratterizzata da ritardo di crescita, anomalie cranio-facciali, e deficit neurocomportamentali, tra cui difficoltà di apprendimento. La prevalenza di FAS è stata stimata essere 0,2-0,7% negli Stati Uniti 3. I trattamenti attualmente disponibili per FASDs sono solo parzialmente efficacie sviluppo di trattamenti più efficaci è limitata dalla scarsa comprensione delle basi cellulari e molecolari di questo complesso spettro di disturbi.
I dati dei Birth Defects Prevention Study nazionali (NBDPS) indicano che le donne incinte più frequentemente bevono durante il 1 ° trimestre, prima della gravidanza è stato rilevato, seguita da astinenza durante le fasi successive della gestazione 2. Il NBDPS anche scoperto che il secondo modello più comune del consumo di etanolo durante la gestazione comporta potabile in tutte le trimestri di gravidanza 2. Le ragioni di questo sono la mancanza di consapevolezza circa gli effetti potenzialmente nocivi di esposizione fetale etanolo (anche a basse dosi), accesso limitato alle cure prenatali, anamnesi positiva per disturbi neuropsichiatrici, e l'abuso o dipendenza da etanolo 4. È interessante notare che il NBDPS riferito che il terzo modello più comune di consumo coinvolto astinenza durante la 1 <sup> St e 2 nd trimestre seguite da consumo durante il 3 ° trimestre di gravidanza, quando spesso si ritiene che bere è sicuro perché organogenesi è stata in gran parte completata. Tuttavia, il 3 ° trimestre è un periodo di elevata suscettibilità ai danni del sistema nervoso etanolo-indotta perché questo è un periodo in cui i circuiti neuronali sono sottoposti a profonda raffinatezza 2. Il NBDPS anche identificato altri, meno frequenti i modelli di consumo di alcol che si verificano durante la gravidanza, tra cui il consumo in tutto il 1 ° e 2 trimestre nd seguite da astinenza durante il 3 ° trimestre 2.
Nel tentativo di modellare i diversi modelli di consumo di etanolo osservati in donne in gravidanza, un numero di sviluppo paradigmi esposizione etanolo sono state definite utilizzando diverse specie animali, ratti e topi essendo 5,6 più comune. La durata della gravidanza in questi animali tipicamente lasts circa 3 settimane, che corrisponde al 1 ° e 2 nd trimestre di gravidanza umana. Molti studi sui roditori hanno valutato l'impatto di varie dosi e modelli di esposizione all'etanolo durante questo periodo. Esempi dei metodi frequentemente utilizzati per amministrare etanolo per topi e ratti in gravidanza includono la somministrazione tramite diete liquide 7,8, aggiunta di etanolo all'acqua potabile 9,10, bere volontaria di soluzioni saccarina dolcificata 11, sonda gastrica gastrica 12, l'inalazione dei vapori 13 e iniezione sottocutanea o intraperitoneale 14. I risultati di questi studi hanno ricapitolato molti dei deficit riscontrati negli esseri umani con FASDs, dimostrando che l'esposizione durante le prime fasi della gravidanza è sufficiente a danneggiare i circuiti neuronali attraverso il cervello (recensito in 6,15).
Esperimenti con roditori hanno dimostrato che l'esposizione durante la equivalente al 3 </sup> Trimestre di gravidanza umana, che corrisponde approssimativamente alle prime 1-2 settimane di vita post-natale nei ratti e nei topi, può alterare significativamente lo sviluppo del cervello. L'esposizione durante questo periodo è stata modellata con la somministrazione di etanolo per ratti neonati o topi. L'etanolo è stato somministrato a questi animali utilizzando una varietà di metodi, compreso l'alimentazione tramite gastrostomia negli animali allevati artificialmente 16-18, intubazione intragastrica 19, iniezione sottocutanea 20 e vapore inalazione 21,22. Questi studi hanno dimostrato in modo convincente che la crescita scatto cervello è un periodo di elevata vulnerabilità agli effetti sullo sviluppo di etanolo 6.
Come accennato in precedenza, potabile durante tutte trimestre di gravidanza è un modello comune di consumo di etanolo in donne 2. Tuttavia, relativamente pochi studi hanno valutato l'impatto di questo modello di esposizione utilizzando modelli animali. Alcuni di questi studi hanno preso advantage di grandi animali dove avviene il 3 ° trimestre equivalente in utero piuttosto che il periodo neonatale come nel caso di ratti e topi. Questi modelli animali sono primati non umani 23,24 e le pecore 25-27. Tuttavia, questi modelli animali non sono stati ampiamente utilizzato nella ricerca FASDs, in parte, a causa del costo elevato e la necessità di strutture di cura specializzati. Roditori sono stati più comunemente usati per caratterizzare l'effetto di tutto trimestre etanolo esposizione sullo sviluppo fetale 5. Le cavie sono state particolarmente vantaggiosa in questo senso dato il loro ampio sviluppo prenatale e similarità nella maturazione del cervello a quello umano 28,29. Con cavie, è stato possibile caratterizzare l'effetto di etanolo esposizione in utero che comprende il periodo di sviluppo equivalente della umana 3 ° trimestre. Il costo relativamente elevato di questi animali, così come la durata relativamente lunga della gravidanza(~ 67 giorni), ha limitato il loro utilizzo per un paio di laboratori che lavorano sulla ricerca FASDs.
A causa del loro utilizzo costo-efficacia e in largo nella ricerca biomedica, i ricercatori hanno usato topi per modellare l'esposizione all'etanolo durante tutti i trimestri di gravidanza. Negli studi iniziali, i ratti sono stati esposti durante la gravidanza attraverso diete liquide seguita dalla somministrazione di etanolo tramite gastrostomia per allevati artificialmente neonati (giorni postnatali (P) 1-10) con conseguente picco dei livelli di etanolo nel sangue (BEC) nelle dighe di 0,08 g / dl e nei cuccioli 0.16 g / dl. Questo paradigma ha causato alterazioni duraturi in ottica mielinizzazione del nervo e ha ridotto il numero di fibre glia Bergmann nel cervelletto 30-32. Allo stesso modo, Maier e collaboratori con condizioni di allevamento artificiali somministrati etanolo per le dighe di ratto in gravidanza in modo binge-like tramite intubazione intragastrica seguita dalla somministrazione neonatale durante parte del 3 ° trimestre equivalente (P4-9) 33,34. PEAK BEC materne e pup erano 0,3 g / dl sia giorno di gestazione 20 e P6. Questo paradigma esposizione all-trimestre ha provocato un ritardo di crescita che era significativamente maggiore rispetto a quella osservata in cuccioli esposti durante i periodi selezionati di gestazione 33. Inoltre, ratti esposti a etanolo durante l'equivalente di tutti trimestre mostravano una riduzione del numero di cerebellare Purkinje e granuli che era maggiore di quello osservato in animali esposti durante altri periodi 34. Riduzione del numero delle cellule dell'ippocampo sono stati segnalati anche con questo paradigma, ma questi effetti sembrano essere principalmente a seguito di esposizione durante il 3 ° trimestre equivalente 35. Un metodo che prevede la somministrazione di etanolo via intragastrica sonda gastrica per entrambe le ratte gravide e topi neonatale è stato utilizzato anche per modellare tutti trimestre l'esposizione 36. Questo metodo, che ha prodotto BECs di 0,13 g / dl nelle femmine (giorno di gestazione 17) e 0,24 g / dl in cuccioli P6, lon indottadella durata di g-alterazioni nei livelli dei neurotrasmettitori monoamine nell'ippocampo e nell'ipotalamo, e una maggiore espressione di DNA metiltransferasi e metil CpG proteine 2 vincolanti nell'ippocampo 37,38. Utilizzando un paradigma simile esposizione (BEC = 0,14-0,2 g / dl nelle dighe e 0,2 g / dl nei cuccioli), Gil-Mohapel et al. 39 rilevato un aumento del numero di nuovi neuroni immaturi nel giro dentato di ratti adulti che può rappresentare un meccanismo di compensazione per il danno neuronale indotta da etanolo o un'alterazione nella maturazione dei neuroni adulti nati. Gli investigatori hanno anche tentato di modellare qualsiasi esposizione trimestre etanolo esponendo dighe via diete liquide o l'acqua potabile sia durante la gravidanza e l'allattamento 9,40. Tuttavia, l'utilità di esporre i cuccioli attraverso il latte materno è limitata, perché in genere si traduce in BECs bassa pup (ad esempio, ,002-,05 g / dl; 41,42).
I topi sono stati utilizzati anche extenstivamente per caratterizzare gli effetti dell'esposizione etanolo sviluppo. Questo modello animale condivide molte delle forze sopra descritti per il modello animale di ratto, con il vantaggio aggiuntivo che molti ceppi di topi geneticamente modificati sono disponibili 5. I topi sono stati utilizzati con successo per caratterizzare gli effetti di etanolo durante il 1 °, 2 ° o 3 trimestri di gravidanza rd 43,44. Tuttavia, l'impatto di una esposizione trimestre su questi animali non è stato ben caratterizzato perché è tecnicamente più difficile da esporre topi durante l'equivalente di tutti trimestre di gravidanza umana. Ad esempio, l'allevamento artificiale e gavage gastrica, che sono stati utilizzati con successo nei ratti, richiedono procedure più specializzati nei topi 45. Per quanto a nostra conoscenza, solo uno studio finora ha cercato di studiare l'effetto di una esposizione trimestre etanolo utilizzando topi; questi animali sono stati esposti a soluzione di etanolo in acqua potabile during gravidanza e allattamento 46. BEC materni erano 0,07 g / dl e pup BEC non sono stati determinati, ma dovrebbero essere una frazione di quelli in dighe.
Qui, descriviamo un nuovo modello per l'esposizione tutti trimestre etanolo di topi in cui l'alcol viene somministrato ad entrambi dighe e neonati in stato di gravidanza attraverso le camere di inalazione di vapori. Camere di vapore sono state costruite sulla base di un progetto precedente 47. Noi forniamo istruzioni dettagliate su come costruire le camere di inalazione ed eseguire le procedure di esposizione. Forniamo anche informazioni sui BECs che possono essere raggiunti e l'impatto dell'esposizione sulla sopravvivenza della prole e la crescita.
Protocol
Representative Results
Discussion
Qui, descriviamo in dettaglio i metodi per la costruzione delle camere di inalazione di vapori. I materiali e gli strumenti necessari per costruire le camere sono prontamente disponibili un certo numero di fornitori commerciali e la procedura per la costruzione delle camere sono relativamente semplici. Il sistema che descriviamo qui non contiene valvole di ritegno in linea per impedire il riflusso e la miscelazione. Siamo stati in grado di misurare qualsiasi etanolo rilevabile in aria solo camere che suggeriscono che no…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Sostenuto dal National Institutes of Health concede R01-AA015614, R01-AA014973, T32-AA014127 e K12-GM088021. Gli autori ringraziano Samantha L. Blomquist per l'assistenza tecnica e Drs. Kevin Caldwell e Donald Partridge per valutare criticamente il manoscritto e video.
Materials
| Item | Company | Cat # | Qty | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Polycarbonate 1/4" clear 48" x 24" | McMaster-Carr | 8574K23 | 10 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Foam Rubber bulb seal 3/8"w x 7/32"h | McMaster-Carr | 93085K67 | 10ft | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Weld-on #16 | McMaster-Carr | 7515A11 | 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Piano hinge 12" long | McMaster-Carr | 1658A11 | 2 x 1ft | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Hold-down toggle clamps standard | McMaster-Carr | 5126A26 | 8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PEX tubing 1/2" | McMaster-Carr | 51275K88 | 10ft | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Barbed Tee tube fitting (Black) Pkg 10 | McMaster-Carr | 5463K608 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Barbed plug fitting (Black) Pkg 10 | McMaster-Carr | 5462K79 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Barbed Elbow tube fitting (Black) Pkg 10 | McMaster-Carr | 5463K596 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 3/8" Through-Wall Adapters, Tube to Threaded Pipe | McMaster-Carr | 5463K851 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Phillips Machine screw 4-40 | McMaster-Carr | 91772A112 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Machine screw hex nut 4-40 | McMaster-Carr | 90480A005 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Panel-mount flowmeter 2-20 | McMaster-Carr | 41945K76 | 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| FLASK, FILTER 1000ML 6/PACK | VWR | 89001-800 | 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Precision Seal Septa | VWR | 89084-490 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| VWR Black Rubber Stopper #8 1-hole | VWR | 59581-367 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TUBE TYGON R3603 3/8X9/16 50' | VWR | 89068-556 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TUBE TYGON R3603 1/4X11/16 50' | VWR | 89068-502 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Aerator Stone P2120 | VWR | 32573-007 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 3/8" T-connectors Pk of 20 | VWR | 46600-060 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| VWR Disconnectors tapered Pk of 10 | VWR | 46600-110 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 3/8 Hose Barb valved in-line coupling | Colder Products Company | HFCD17612 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Air pump medium capacity | LMI Manufacturers | DB60L | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nexelate Wire Shelving 36"W X 24"D X 63"H | Global industrial | T9A990135 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Stem Casters Set of (4) 5" Polyurethane Wheel | Global industrial | T9A500591 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Breathalyzer Alco-Sensor III | Intoximeters, Inc. | ASIII | 1
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