Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
الإنتباه مجموعة بنظام النوبة هو قدر من المرونة الإدراكية وظائف تنفيذية 1. فإنه يشير إلى القدرة على التبديل بين القواعد الداخلية التعسفية ("مجموعات المعرفية-الإنتباه"). المهام العصبية الأكثر استخداما لقياس الإنتباه مجموعة بنظام النوبة والمرونة الإدراكية لدى البشر هي ولاية ويسكونسن بطاقة اختبار الفرز (WCST) 2 ونسخة أكثر حداثة وأكثر دقة: في داخل الأقاليم وخارج الأبعاد الإنتباه-تحويل مجموعة (ID / ED) من كامبريدج العصبية اختبار البطارية الآلي (جامعة كيمبردج) 3،4. وقد استخدمت هذه المهام لتحديد التشوهات المعرفية المحددة في مجموعة واسعة من الاضطرابات النفسية بما في ذلك مرض التوحد 5، 6 الفصام واضطرابات مرض باركنسون 7، واضطرابات الوسواس القهري 8 ونقص الانتباه / 9 مفرط. أهمية سريرية ومنهجية صلبة من WCST وID / اختبارات ED لها توريالفائدة racted في تنفيذ اختبارات مماثلة في مجال البحوث قبل السريرية 10،11. هذه المهام تسمح لقياس انتقائي داخل نفس الموضوع من مختلف القدرات المعرفية مثل تعلم تمييزي، والتعلم انعكاس، تشكيل مجموعة الإنتباه، وتحول الاهتمام داخل نفس البعد (. أي داخل الأبعاد التحول: IDS) وبين مختلف الأبعاد الحسية (أي خارج الأبعاد التحول: EDS). هذا أمر بالغ الأهمية لأن الدوائر الكهربائية في المخ متميزة، فضلا عن أمراض الأعصاب قد يغير هذه الوظائف المعرفية متميزة بطرق مختلفة. على سبيل المثال، تم التدليل على التفكك مزدوج أو وظيفية تأثير التخصص بين الجانبي (في القرود والبشر) / وسطي (في القوارض) والمناطق المدارية للPFC في الإنتباه المهام تحويل مجموعة. في حين أن القشرة الأمامية المدارية هي أكثر انخراطا في مراحل عكس هذه المهام، والجانبية / وسطي المنطقة PFC تحكم مراحل التحول خارج الأبعاد12-14.
إصدارات القوارض من هذه الاختبارات تحويل مجموعة الإنتباه للقرود تم إنشاء بنجاح 13-16. ومع ذلك، فإن بعض جوانب هذه الإصدارات القوارض قد يحد من التطبيقات واستخدامها. على سبيل المثال، يتم تشغيل هذه المهام يدويا، وبالتالي للغاية ويصعب توحيد كثيفة العمالة. وعلاوة على ذلك، قد يؤدي وجود المعززات الغذائية داخل المحفزات في تفسير غامض الردود الحيوانية والتحيز المحتمل في الاختيار صنع 10. هذه الخصائص قد حدت من سرعة الفحص والأهم من ذلك، تطبيقها في الدراسات الجينية و / أو فحص المخدرات على نطاق واسع.
للتغلب على هذه القيود وتعزيز التطبيقات المحتملة من نماذج التحول ID / ED في القوارض، نقدم هنا من مجلسين مهمة القائم على استثابي رواية لاختبار المرونة الإدراكية لدى الفئران. هذه المهمة رواية تحاكي كثيرا مهمة ID / ED المستخدمة في الإنسان وغيرالرئيسيات الإنسان وتلتف مشاكل الإصدارات السابقة القوارض.
في هذه الدراسة نقدم رواية الآلي من مجلسين ID / ED "جينات متصلة مع بعضها" مهمة بالنسبة للفئران التي هي قادرة على قياس موثوق المرونة الإدراكية من خلال التعلم انعكاس، وتشكيل مجموعة الإنتباه والتحول. هذا نموذج مماثل للWCST وID المهام / ED التي يشيع استخدامها في الرئيسيات غير البشرية والإنسان ويتغلب على القيود الرئيسية من الإصدارات السابقة للقوارض. هذا النموذج جينات متصلة مع بعضها يمكن استخدامها كأداة فعالة جديدة لمكافحة المخدرات وكبيرة و / أو فحوصات الجينية ذات الصلة المعرفية (DYS) وظائف في الفئران مع أهمية عالية للطب متعدية.
هذه المهمة الآلي والميزات التالية على ID كانت تستخدم في السابق مهمة / ED للقوارض: (1) أن لديها إجراءات كثيفة العمالة أقل من الإصدارات اليدوية (على سبيل المثال، فإن البرنامج يقوم بتنظيم كافة مراحل مهمة، وخفض إلى حد كبير التدخلات من قبل. مجرب)؛ (2) أنه يقضي على أي مصدر من الذاتية في parame المقاسالنسب (على سبيل المثال، لا يلزم المجرب للحكم على ما إذا كان أو لم يكن الحيوان قد جعلت في الواقع استجابة الاختيار). (3) أنه يقضي على أي احتمال أن الفئران قد تتبع الاشارات المتعلقة التعزيز من أجل تقديم رد (أي دائما تسليم مكافأة تلقائيا في مجلة الوسط)؛ (4) أنه يتجنب الظروف البيئية التعسفي (على سبيل المثال، استخدام متاهات والأجهزة من مختلف الأحجام / المواد، واستخدام المنبهات جديلة إعدادها يدويا)؛ (5) لأنها تتيح التلاعب في ثلاثة أبعاد متميزة مع طائفة واسعة من المحفزات المختلفة، وفقا للمهام الإنسانية المماثلة المستخدمة في إعداد سريرية. نحن هنا تقديم البيانات فقط من الفئران، ولكن قد يكون من المتوقع أيضا مزايا مماثلة للفئران.
هناك خطوات حاسمة في هذه المهمة، والتي هي المعلمات بناء-صلاحية الداخلية التي يمكن استخدامها من أجل تحديد areliable الإنتباه الأداء تحويل مجموعة: أ) فقرا الأداء في compar EDSإد إلى المراحل السابقة ب) تحسن عام من IDS إلى IDS2. ج) تحسن معين في مراحل عكس متتالية، حيث أن أكثر يتم تدريب حيوان في داخل المحددة انتكاسات، كان ذلك أفضل ينبغي أن تؤدي على عقب انتكاسات داخل مجموعة 20؛ د) أداء أفضل في EDSRe مقارنة EDS. هذه المهمة الاوبرون ID / ED جديدة تقدم كل هذه الميزات، بما يتفق مع الدراسات السابقة في القرود باستخدام / مهمة ED جامعة كيمبردج ID والقوارض باستخدام دليل "حفر" نسخة 12،13. علاوة على ذلك، علمت كل مرحلة من مراحل هذه المهمة الآلي في عدد مساو من التجارب بغض النظر عن البعد المناسب / غير ذي صلة المستخدمة (أي رائحة، والملمس والضوء) 19. أثبت هذا أن جميع المحفزات المستخدمة لها بروز مشابهة ومناسبة لمجموعة الإنتباه-تشكيل و / أو التحول. وتبين تجاربنا أن الصعوبة في حل EDS يتم تمييز أيضا من الزيادة في الإختفاء استجابة. زمن التحميلزيادات للحفاظ على دقة الأمثل خلال التمييز أصعب 21. وهكذا، وبالنظر إلى كمون للرد بمثابة مؤشر للسرعة معالجة المعلومات واتخاذ القرارات وحل المشكلات 18، والإختفاء أبطأ خلال EDS قد تعكس الاستراتيجية المعتمدة لمواجهة صعوبة في حل مجموعة بنظام النوبة.
لقد أثبتنا أن جهاز رواية لدينا يمكن استخدامها بشكل فعال مع المزيد من 'الكلاسيكية' الإنتباه-تحويل مجموعة نموذج توظف بعدين فقط طوال فترة الاختبار (أي البعد اثنين) أو مع تمسك في وضع النموذج، مما يعني استخدام من ثلاثة أبعاد. اعتمادا على المجال المعرفي للاهتمام، فمن الممكن أن تختار بروتوكول الأنسب. كل من هذه النماذج التي استخدمت سابقا في البشر، القرود والقوارض 7،12-17. ومع ذلك، فإن الإجراء تمسك في وضع غير قادرة على التمييز بين المكونات المختلفة للمجموعة بنظام النوبة وغير صباحاخام القياس الانتقائي للعمل الفص الجبهي في المرضى من البشر 7،22. وعلاوة على ذلك، مشكلة واحدة التي قد تحدث في النموذج يومين البعد هو عدم الاعتداد المستفادة التي يمكن التحيز النتائج. يشير علم perseveration عدم الاعتداد إلى عدم القدرة على حضور والتعرف على المعلومات التي كانت في السابق غير ذي صلة 7. يمكن أن يحدث هذا الوضع في المرحلة EDS من نموذج ثنائية الأبعاد، كما هو مطلوب هذا الموضوع إلى تحويل الانتباه إلى البعد غير ذي صلة سابقا. في هذه الحالة، فإنه من المستحيل أساسا لتمييز ما إذا كان العجز EDS ويرجع ذلك إلى عدم القدرة على تحويل الانتباه بعيدا عن البعد ذات الصلة من قبل و / أو عدم القدرة على التحول الآن الانتباه إلى البعد غير ذي صلة سابقا. قد ضعف ثم تعكس فقط تثبيط نشط من الاستجابة إلى البعد بها سابقا لا صلة لها بالموضوع من قبل جمعية عشوائية مع تعزيز ردود الفعل. في المقابل، في يخدع مجموعة عالقا فيdition، لا يمكن أن يعزى الفشل في التحول إلى بعدا جديدا يتعلق بأي التعلم مسبق عن هذا البعد لأنه لم تواجه من قبل. الفشل، لذلك، يعكس perseveration إلى البعد ذات الصلة سابقا. في الختام، حتى لو في عادية الفئران من النوع البري على 'تمسك-تعيين في "و" يومين البعد' الإنتباه النماذج قد تعطي نتائج مماثلة المكره مجموعة، ونحن نفضل صراحة تمسك-المنصوص عليها في perseveration للأسباب ناقشت فوق.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |