Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
סט-הסטת קשב היא מדד של גמישות מחשבתית ופונקציות ביצועיות 1. זה מתייחס ליכולת לעבור בין הכללים פנימיים השרירותיים ("סטי קוגניטיבי-קשב"). משימות נוירו-פסיכולוגיות הנפוצה ביותר למדידת סט-הסטת קשב וגמישות מחשבתית בבני האדם הן מיון המבחן ויסקונסין הכרטיס (WCST) 2 וגרסה האחרונה יותר ומעודנת יותר: התוך וחוץ-ממדי קשב הסטה-סט (זהות / ED) של נוירופסיכולוגיים הבדיקה האוטומטית הסוללה קיימברידג '(CANTAB) 3,4. משימות אלה היו בשימוש כדי לזהות הפרעות קוגניטיביות ספציפיות במגוון רחב של הפרעות נפשיות כוללים אוטיזם 5, 6 סכיזופרניה, הפרעות מחלת פרקינסון 7, הפרעות טורדניות כפייתיות 8 וקשב / היפראקטיביות 9. הרלוונטיות הקלינית וגישה המתודולוגית מוצקה של WCST והזהות / בדיקות ED יש attעניין racted ביישום של בדיקות דומות במחקר פרה-קליני 10,11. משימות אלה מאפשרות למדידה סלקטיבית באותו הנושא של יכולות קוגניטיביות שונות כגון למידה מפלה, למידת היפוך, היווצרות של סט קשב, הסטה של תשומת לב באותו הממד (. כלומר משמרת, תוך-ממדית: IDS) ובין שונה ממדים תפיסתיים (כלומר, שינוי נוסף ממדים:. EDS). זה חיוני כי מעגלים שונים במוח, כמו גם נוירופתולוגיה עשויים לשנות תפקודים קוגניטיביים שונים אלה בדרכים שונות. לדוגמא, דיסוציאציה כפולה או השפעת התמחות פונקציונלית הודגמה בין / המדיאלי לרוחב (בקופים ובני אדם) (במכרסמים) ואזורי ההקפה של PFC במשימות הסטה-סט הקשב. בעוד קליפת orbitofrontal היא יותר מעורבת בשלבי ההיפוך של משימות אלה, אזור PFC הרוחב / המדיאלי מסדיר את שלבי שינוי נוספים-ממדיים12-14.
גרסאות של מכרסמים של בדיקות הסטה-סט קשב אלה לפרימטים כבר נוצרו בהצלחה 13-16. עם זאת, כמה היבטים של גרסאות מכרסמים אלו הגבלת היישומים והשימוש בם. לדוגמא, משימות אלה מנוהלות באופן ידני ולכן מאוד עתיר עבודה וקשה לתקנן. יתר על כן, הנוכחות של חיזוקים מזון בתוך הגירויים עלולה לגרום לפרשנות דו-משמעית של תגובות של בעלי חיים והטיה פוטנציאלית בבחירת קבלת 10. מאפיינים אלה מוגבלים התפוקה של בדיקות, וחשוב יותר, היישום שלהם במחקרים גנטיים ו / או הקרנת סמים בקנה מידה גדולה.
כדי להתגבר על מגבלות אלה ועל מנת לשפר את היישומים הפוטנציאליים של פרדיגמות משמרת הזהות / ED במכרסמים, אנו מציגים כאן משימה מבוססת אופרנטית שני קאמרי רומן לבדוק גמישות מחשבתית בעכברים. משימת הרומן הזה מחקה את משימת זיהוי / ED משמשת באדם ואינו הדוקהקופי אדם ועוקף את הבעיות של גרסאות מכרסמים קודם לכן.
במחקר זה אנו מציגים רומן אוטומטי מזהה משימת שתי קאמריים / ED "אופרון" לעכברים שהוא מסוגל למדוד גמישות מחשבתית דרך למידת היפוך, היווצרות מערכת קשב והסטה באופן מהימן. פרדיגמה זו היא מקבילה לWCST ומשימות / ED זיהוי נפוץ בקופי אדם ולא אנושי ומתגברת על המגבלות העיקריות של הגרסאות הקודמות למכרסמים. הפרדיגמה אופרון זה יכול לשמש ככלי יעיל לתרופה חדש גדולה ו / או הקרנות גנטיות רלוונטיות לקוגניטיבית (פרע) פונקציות בעכברים עם רלוונטיות גבוהות לרפואת translational.
משימה אוטומטית זה יש את היתרונות הבאים על משימה / ED מספר שימש בעבר למכרסמים: (1) יש לה נהלי עבודה אינטנסיבית פחות מהגרסות ידניות (לדוגמא, התוכנה מסדירה את כל השלבים של המשימה, הפחתת התערבויות באופן משמעותי. הנסיין); (2) שהוא מבטל כל מקור של סובייקטיביות בparame המדודters (למשל, הניסוי לא נדרש לשפוט אם או לא בעלי החיים דווקא עשו תגובת בחירה); (3) זה מבטל כל אפשרות שעכברים עלולים לעקוב אחר רמזים הקשורים לחיזוק על מנת להפוך את התגובה (כלומר, את הפרס תמיד נמסר באופן אוטומטי במגזין המרכז); (4) זה ימנע תנאים סביבתיים שרירותיים (למשל, שימוש במבוכים ומכשירים בגדלים / חומרים שונים, שימוש בגירויי אות הוכנו באופן ידני); (5) הוא מאפשר מניפולציה של שלושה ממדים שונים עם מגוון רחב של גירויים שונים, בהתאם למשימות האנושיות שווי ערך בשימוש בהגדרה הקלינית. כאן אנו מציגים נתונים רק מעכברים, אבל יתרונות דומים שניתן היו לצפות גם לחולדות.
ישנם צעדים קריטיים במשימה, שהם פרמטרים מבנה-תוקף פנימיים שניתן להשתמש בי כדי לזהות ביצועי הסטה-סט קשב areliable: i) ביצועים פחות טובים בcompar EDSאד לשלבים קודמים ii) שיפור כללי מIDS לIDS2; iii) שיפור מסוים בשלבי היפוך ברציפות, כיותר של בעלי חיים הם אימן בבתוך-סט היפוכים, טוב יותר שהוא צריך לבצע בהמשך ההיפוכים בתוך-סט 20; iv) ביצועים טובים יותר בהשוואה לEDSRe EDS. משימת אופרון זה רומן הזהות / ED מציגה את כל התכונות הללו, עולים בקנה אחד עם מחקרים קודמים בפרימטים באמצעות CANTAB הזהות / משימת ED ובמכרסמים באמצעות המדריך "לחפור" גרסה 12,13. יתר על כן, כל שלב של משימה אוטומטית זה היה למד במספר שווה של ניסויים ללא קשר לממד הרלוונטי / לא רלוונטי בשימוש (כלומר, ריח, מרקם ואור) 19. זה הוכיח שיש את כל הגירויים המשמשים בולטות דומות ומתאימים להגדרת היווצרות ו / או הסטת קשב. הניסויים שלנו מראים כי הקושי בפתרון EDS גם מודגש על ידי הגידול בשיהוי תגובה. זמן עיבודעליות כדי לשמור על דיוק אופטימלי בהבחנות קשה יותר 21. לפיכך, בהתחשב בחביון להגיב כמדד למהירות של עיבוד מידע, קבלת החלטות ופתרון בעיות 18, השיהוי איטי יותר במהלך EDS עשוי לשקף אסטרטגיה אימצה אל הפנים הקושי בפתרון הסט-ההסטה.
הראינו כי מנגנון הרומן שלנו ניתן להשתמש ביעילות עם הפרדיגמה יותר "הקלסית" קשב הסטה-סט העסקת שני ממדים בלבד לאורך כל הבדיקה (כלומר, שני-הממד) או עם תקוע-בסט הפרדיגמה, רומז השימוש של שלושה ממדים. בהתאם לתחום הקוגניטיבי של עניין, ניתן לבחור את הפרוטוקול המתאים ביותר. שתי פרדיגמות אלה היו בשימוש בעבר בבני אדם, קופים ומכרסמים 7,12-17. עם זאת, ההליך תקוע-בסט הוא מסוגל להבחין בין מרכיבים השונים של מערכת-הסטה והוא בבוקרבצר מידה סלקטיבית של תפקוד אונה קדמי בחולים אנושיים 7,22. יתר על כן, בעיה אחת שעלולה להתרחש בפרדיגמת שני הממד הוא חוסר הרלוונטיות למדה שאולי להטות את התוצאות. להישרדות רלוונטית למד מתייחסת לחוסר היכולת לטפל וללמוד על מידע שהיה בעבר לא רלוונטי 7. מצב זה יכול להתרחש בשלב EDS של פרדיגמת שני הממד, כנושא נדרש להעביר את תשומת הלב לממד לא רלוונטי בעבר. במקרה זה, זה בעצם בלתי אפשרי להבחין אם גירעון EDS בשל חוסר היכולת להסיט את תשומת לב מממד רלוונטי בעבר ו / או חוסר יכולת החברה להעביר את תשומת הלב לממד לא רלוונטי בעבר. ירידת ערך עשויה אז פשוט משקף את העיכוב הפעיל להגיב לממד שנעשה לא רלוונטי בעבר על ידי העמותה האקראית שלו עם חיזוק משוב. לעומת זאת, בקון להגדיר תקוע ב-תנאי של, כישלון לעבור לממד הרלוונטי החדש לא ניתן לייחס לכל ידע קודם על הממד הזה שכן הוא לא היה חווה בעבר. כישלון, ולכן, משקף להישרדות לממד הרלוונטי בעבר. לסיכום, גם אם בעכברים נורמלים wild-type "תקוע-שנקבע ב'ושני-ממד 'קשב פרדיגמות עשויים להניב תוצאות דומות הסטה-סט, אנחנו מעדיפים במפורש תקועים-שנקבע להישרדות לסיבות שנדונו מֵעַל.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |