Мультимодального Imaging- и стимуляция на основе метод оценки подключения связанных с Возбудимость мозга у пациентов с эпилепсией

Summary

Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.

Abstract

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain’s response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.

Introduction

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) является средством неинвазивного стимулирования областей коры с помощью электромагнитной индукции. В TMS, большой, но пространственно ограниченный магнитный поток используется для индукции электрического поля в целевой области коры, и, таким образом, модулирует активность лежащей в основе нервной ткани. ТМС к результатам коры головного мозга двигателя в двигателе вызванные потенциалы, которые могут быть измерены с помощью периферического электромиографии (ЭМГ). При применении в парах или тройками импульсов, ТМС может быть использован для оценки активности специфических интракортикальных ГАМКергических и glutaminergic схемах ^1-3, и , таким образом , оценить соотношение возбуждения и торможения в естественных условиях у больных людей. При эпилепсии в частности, исследования ТМС показали , что корковая возбудимость присутствует у пациентов с эпилепсией ^4,5, и может нормализовать с успешной анти-эпилептической лекарственной терапии и , таким образом , предсказать реакцию на лекарства ^6. Кроме того, TMS меры корковой ехcitability показать промежуточные значения у больных с одним захватом ⁷ и братьев и сестер больных с идиопатической генерализованной как и приобретенными очаговых эпилепсий ^8. Эти данные позволяют предположить, что ТМС меры корковой возбудимости может позволить нам идентифицировать эндофенотипов для лечения эпилепсии. Однако чувствительность и специфичность этих мер ограничены, вероятно, потому, что ТМС-ЭМГ может быть оценена только при стимуляции кортикальных цепей двигателя, и многие пациенты, страдающие эпилепсией, имеют судорожный фокусы вне моторной коры.

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) дает возможность непосредственно измерить мозговую реакцию на TMS, и может быть использован для оценки церебральной реактивности на широких областях неокортекса. Исследования интегрирующие TMS с EEG (TMS-EEG), показали , что ТМС производит волны активности , которые отражаются по всей коре ^9,10 и которые являются воспроизводимыми и надежными ^11-13. Оценивая распространение вызванной активностив различных поведенческих состояниях и в различных задачах, ТМС-ЭЭГ использовался для причинную зонд динамической эффективной связность сетей мозга человека ^10,14-16. ТМС-ЭЭГ меры показали значительные отклонения при заболеваниях , начиная от шизофрении ¹⁷ до ¹⁸ СДВГ, и при нарушениях сознания , таких как вегетативное состояние ^19. Кроме того, несколько групп выявили ЭЭГ корреляты парного импульса метрики ТМС-ЭМГ , которые являются ненормальным у больных с эпилепсией ^20,21. Особое значение, предыдущие исследования также показали, что аномальное возбуждение-вызванных ЭЭГ активность наблюдается у больных с эпилепсией ^22-25.

Другим средством оценки схем мозг с помощью покоящихся состояния функциональной связности МРТ (RS-fcMRI), методика , которая оценивает корреляции с течением времени в уровне оксигенации крови зависимой (полужирный) сигнала от различных областей ²⁶ мозга. Исследования с использованиемRS-fcMRI показали , что человеческий мозг состоит из различных сетей взаимодействующих областей ^26-29, что психоневрологические заболевания могут возникать в рамках конкретных крупномасштабных распределенных нейронных сетей , определенных RS-fcMRI ^30, и что сети мозга идентифицированы с помощью rs- fcMRI часто ненормальное в психоневрологических болезненных состояниях ^31,32. С точки зрения потенциальных клинических применений, RS-fcMRI имеет ряд преимуществ по сравнению с обычными задач на основе фМРТ приложения ^33, в том числе в меньшей степени на предмет сотрудничества и озабоченность по поводу переменной производительности. Следовательно, существует недавно был взрыв исследований, исследующих изменения RS-fcMRI в различных болезненных состояниях. Тем не менее, одним из недостатков RS-fcMRI является трудность в определении того, как и корреляции (или антикорреля-) в BOLD сигнала относятся к электрофизиологических взаимодействий, которые лежат в основе нейрональной коммуникации. Связанная с этим проблема заключается в том, что это ofteп неясно, будет ли RS-fcMRI изменения, наблюдаемые в различных болезненных состояниях имеют физиологическое значение. В частности, в отношении эпилепсии, остается неясным, является ли отклонения в RS-fcMRI обусловлены исключительно интериктальных эпилептиформными переходных процессов, или существуют независимо от таких электрофизиологических аномалий; одновременная EEG-ФМРТ необходима , чтобы помочь оценить между этими возможностями ^34.

Как ТМС может быть использован для получения переходных или замедленным изменения в активаций различных корковых областей, исследования TMS обеспечивают средства причинную оценки значимости различных покоящихся состояния паттернов подключения фМРТ. Один из подходов заключается в использовании RS-fcMRI направлять терапевтические усилия стимуляции в различных болезненных состояниях; можно ожидать, что ТМС ориентированные на регионы, функционально связанных с областей, как известно, участвует в различных болезненных состояниях, более вероятно, быть терапевтически эффективными, чем TMS адресованный регионам без такого FunctioNAL связи, и в самом деле несколько исследований нашли предварительные доказательства для этого ^35,36. Другой подход предполагает с использованием ТМС-электроэнцефалограмму для причинной оценить физиологическую значимость различных покоящихся состояния моделей fcMRI. В частности, можно проверить гипотезу о том, что регионы, которые показывают аномальный функциональные связи в определенном состоянии заболевания должны показать другой ответ на стимуляцию у больных, чем у здоровых людей, и что эти физиологические аномалии присутствуют специально (или преимущественно) при стимуляции аномально связная область.

Чтобы проиллюстрировать вышесказанное, мы приведем пример недавнего исследования , в котором RS-fcMRI, TMS и ЭЭГ были объединены для изучения корковой возбудимость у пациентов с эпилепсией вследствие развития ненормальности мозга перивентрикулярном шаровидным гетеротопии (НПГ) ^37. У больных с НПГ настоящего клинически с adolescent- или взрослого начала эпилепсии, чтение инвалидности и нормального интеlligence, и имеют аномальные узелки серого вещества , смежного с боковыми желудочками на нейровизуализации ^38,39. Предыдущие исследования показали , что эти перивентрикулярные узелки гетеротопной серого вещества структурно и функционально связаны с дискретным фокусов в неокортекса ^40,41, и что эпилептические припадки могут происходить из неокортекса регионов, гетеротопной серого вещества, или оба одновременно ^42, предполагая , что в эпилептогенез у этих пациентов является схемой явление. С помощью покоящихся состояния FC-МРТ для руководства TMS-ЭЭГ, мы показали, что у пациентов с активной формой эпилепсии вследствие НПГ имеют признаки корковой возбудимости, и что эта возбудимость, как представляется, ограничивается регионами с аномальным функциональной связности в глубоких узелков.

Протокол проводится в двух отдельных сеансах. В ходе первой сессии, структурные и покоящихся состояние крови оксигенации зависимой от уровня (полужирный) последовательностей контраста МРТ приобретаются(Для пациентов), или только структурные последовательности МРТ (для здоровых людей). Между первой и второй сессий, упираясь-анализ состояния функциональной связности, используется для определения корковых целевых показателей для пациентов, а MNI координаты получаются эти цели. Эквивалентные корковых цели (основанные на MNI координаты) Затем определяются для каждого здорового субъекта управления. Во второй сессии, данные ТМС-ЭЭГ получается.

В примере , приведенном в данной работе, функционально-подключения анализа МРТ были выполнены с использованием программного инструментария в доме и программное обеспечение МРТ ^43,44. Нейро-ТМС навигация проводили с помощью транскраниальной магнитной стимулятора в режиме реального времени МРТ нейронавигации. ЭЭГ регистрировали с TMS-совместимой системы 60-канала, который использует схему выборки и удержания, чтобы избежать насыщения усилителя с помощью ТМС. Данные ЭЭГ были проанализированы с помощью пользовательских сценариев и EEGLAB набор инструментов ⁴⁵ (версия 12.0.2.4b) , работающих в MATLAB R2012b.

Protocol

Протокол, описанный здесь, был одобрен институциональными советами в Beth Israel Deaconess Medical Center и Массачусетского технологического института. Выбор 1. Предмет Отбор пациентов для протокола исследования. Выявление больных с активной формой эпилепсии (припадки в теч…

Representative Results

Отдыхая состояния функциональная связность ФМРТ могут быть использованы для идентификации областей коры головного мозга , которые демонстрируют высокую функциональную связь с гетеротопных перивентрикулярных серых узелков вещества (рисунок 1), а также регу…

Discussion

Отдыхая состояния функциональная связность МРТ используется для идентификации подключения к сети в головном мозге человека, а также выявить изменения связности , которые происходят в различных болезненных состояниях ^26,31,32. Однако, как ФМРТ функциональная связность основан на в?…

Materials

3T MRI scanner
MRI functional connectivity software
MRI image viewing software			MRICron
Transcranial Magnetic Stimulator	Nexstim	eXimia Stimulator	Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim
MRI neuronavigation system	Nexstim	NBS v3.2.1	Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite
TMS-compatible EEG system	Nexstim	Eximia EEG	Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT
Matlab	Mathworks	R2012b	Alternatives: Octave
EEGLab
Minimum Norm Estimate (MNE) software
FreeSurfer