Perkutan Nedsat Perfusion (PHP) med melphalan som behandling for inoperabel Metastaser begrænset til leveren

Summary

I dette manuskript, beskriver vi perkutan isoleret nedsat perfusion med samtidig chemofiltration som behandling for inoperabel levermetastaser. Denne procedure udføres under generel anæstesi i angiosuite af et erfarent team, der består af en interventionel radiolog, en klinisk perfusionist og narkoselægen.

Abstract

Inoperabel levermetastaser af kolorektal cancer kan behandles med systemisk kemoterapi, der sigter mod at begrænse sygdommen, forlænge overlevelsen eller slå inoperable metastaser til resekterbare dem. Nogle patienter lider imidlertid af bivirkninger eller progression under systemisk behandling. For patienter med metastaseret uveal melanom er der ingen faste systemisk terapi muligheder. For patienter uden extrahepatisk sygdom, kan isoleret leveren perfusion (IHP) muliggøre lokal sygdomskontrol med begrænsede systemiske bivirkninger. Tidligere blev dette udført under åben kirurgi med tilfredsstillende resultater, men sygelighed og dødelighed i forbindelse med offentligt udbud, forbudt en udbredt anvendelse. Derfor blev perkutan nedsat perfusion (PHP) med samtidig chemofiltration udviklet. Udover faldende sygelighed og dødelighed, kan denne procedure gentages, forhåbentlig fører til en højere responsrate og forbedret overlevelse (ved lokal styring af sygdom). Under PHP, katheters placeres i den korrekte hepatiske arterie, til infusion det kemoterapeutiske middel og i ringere cava vene til at aspirere chemosaturated blodet vender tilbage gennem de hepatiske vener. Den cava venekateter er en dobbelt ballonkateter, der forbyder lækage i det systemiske kredsløb. Blodet vender tilbage fra det hepatiske vener aspireres gennem katetret fenestrationer og derefter perfunderet gennem en ekstrakorporale filtreringssystem. Efter filtrering blodet returneres til patienten ved en tredje kateter i den højre indre halsvene. Under PHP en høj dosis af melphalan infunderes ind i leveren, som er giftigt og ville føre til livstruende komplikationer, når de indgives systemisk. På grund af den betydelige hæmodynamisk ustabilitet som følge af kombinationen af ​​cava veneokklusion og chemofiltration, hæmodynamisk monitorering og hæmodynamisk understøttelse er af afgørende betydning i denne komplekse procedure.

Introduction

Resektion af maligne levertumorer er det første valg af behandling for både primære og sekundære hepatiske maligniteter. Men en stor del af patienterne ikke kandidater til kirurgi på grund af forlænget sygdom eller placeringen af ​​metastaser. For patienter med inoperabel metastaser fra kolorektal carcinom, systemisk terapi er ofte den foretrukne behandling. Levermetastaser fra uveal modermærkekræft er ofte små og diffust spredt over hele leveren. Ingen standard systemisk behandling er tilgængelig for denne gruppe patienter. Lokal terapi kan være et alternativ til systemisk behandling, i tilfælde metastaserne er begrænset til leveren.

På grund af den specifikke vaskulære anatomi af leveren, kan dette organ isoleres fra det systemiske kredsløb. Dette tillader perfusion af leveren med højdosis kemoterapi (IHP, isoleret hepatisk perfusion). Desuden lever maligniteter har en dominerende eller eksklusive vaskulær forsyning fra hepatic arterie, er der 70-80% af udbuddet af den ikke-tumorøse leverparenchym afledt fra portalen vene. ^{1, 2} Denne teknik blev udviklet over tyve år siden, til behandling af patienter med inoperabel metastaser fra forskellige primære oprindelse. ^{3, 4.} Specielt uveale melanom patienter med metastaser i leveren kan være kandidater til IHP fordi metastaser er ofte små og spredt over hele leveren, og i øjeblikket ingen standard systemisk terapi er tilgængelig. ^{5, 6}

Princippet om IHP er midlertidigt at isolere leveren fra det systemiske kredsløb og perfundere orgel med en høj dosis kemoterapi, hvilket fører til høj lokal drug eksponering med begrænsede systemiske bivirkninger. ⁷ Denne høj dosis kemoterapi ville være toksisk og føre til komplikationer når de indgives systemisk. Hovedparten af ​​IHP blev udført med melphalan, og har undersøgt behandling af hepatisk metastasi. s fra kolorektal kræftpatienter, samt patienter med uveale melanom metastaser ^8,9 Adskillige studier af IHP under åben kirurgi tyder på, at denne behandling kan være effektiv: 50-59% tumor responsrater (delvis og komplet respons) til behandling af kolorektal cancer og en 68% tumorresponsrate til patienter med metastatisk uveal melanom er blevet rapporteret. ^8,10,11,12 trods af disse behandlingsresultater, denne procedure aldrig vundet bred accept, på grund af kompleksiteten af proceduren, varigheden af hospitalet bo og den tilhørende morbiditet og mortalitet.

Perkutan hepatisk perfusion (PHP) tilbyder en minimal invasiv alternativ til IHP og blev første gang påvist i et porcint model i 1993 under anvendelse af doxorubicin ¹³ og den første i human forsøg blev udført ved Ravikumar et al. i 1994. ¹⁴ På grund af manglende dokumentation for virkningen, blev teknikken stort set forladt indtil begyndelsen 2000'erne, når det wsom re-evalueret i National Cancer Institute (NCI) i USA. ¹⁵ Under PHP, er et kateter placeret perkutan i den korrekte hepatiske arterie via den femorale arterie at indgyde det kemoterapeutiske middel. En anden kateter anbringes i ringere cava vene via den femorale vene for at aspirere den hepatiske chemosaturated udstrømning (se PHP kredsløbet i figur 1). Isoleringen aspiration kateter placeret i cava vene er en dobbelt ballonkateter, der forbyder lækage i det systemiske kredsløb. Den aspireret chemosaturated blod filtreres af en dobbelt trækul filter og returneres til patienten ved en tredje kateter placeret i det indre halsvene. Patienten indlægges på hospitalet med en længde på ophold på ~ 3 dage. Proceduren for PHP udføres i en angiografi rum under generel anæstesi ved en veluddannet tværfagligt team bestående af en dedikeret interventionel radiolog, anæstesiolog og en ekstrakorporal perfusionist. Et kirurgisk onkolog og medicinsk onkolog er også medlemmer af denne tværfagligt team, og især fokusere på at informere patienten, patientens udvælgelse og postoperativ pleje.

Figur 1. Skematisk billede af PHP kredsløb. Dette tal viser opsætningen af PHP kredsløb. Det viser en isoleret hepatisk perfusionskredsløb med ekstra legemlig bypass linje. Klik her for at se en større version af dette tal.

Denne minimale invasiv procedure er forbundet med mindre operativ morbiditet og kan gentages flere gange (mindst op til 4 gange). Desuden tager det kun cirka 3 til 4 timer og patientrestitution er hurtig. Fordelen ved PHP er, at alle størrelser af metastaser kan behandles, og mikro metastaser er ved at blive treated så godt. Også placeringen af ​​metastaser, tæt på vaskulære strukturer og galdegange, er ikke en kontraindikation for PHP. Indledende undersøgelser blev udført med den ^1. generation filter, med en 77% (middel) filter ekstraktionseffektiviteten. ¹⁶ For nylig resultaterne af en fase III-forsøg blev udgivet af Hughes et al., Som viser en betydelig forbedring af hepatisk progressionsfri overlevelse i uveal melanom patienter med levermetastaser behandlet med PHP i forhold til bedste alternativ pleje. ¹⁷

Siden april 2012 en ^2. generation filter er tilgængelig. I prækliniske studier den ^2. generation filter udvinding 98% af melphalan. Flere undersøgelser og case-serier undersøger PHP for flere indikationer er blevet offentliggjort, men bortset fra den seneste udgivelse fase III forsøg, er ikke i udstrakt grad blevet analyseret overlevelse. ^16,18,19,20 I nærværende undersøgelse har vi fokus på den interventionelle radiology procedure, såvel som bedøvelsesmiddel forvaltning og ekstrakorporal cirkulation, der bruges under denne procedure for at lette anvendelsen af ​​denne behandling i andre medicinske centre.

Protocol

Bemærk: Efter en patient opfyldte alle inklusions- og blev omhyggeligt vurderet af en medicinsk onkolog, kirurg og anæstesiolog blev en patient inkluderet i undersøgelsen. Alle patienter forudsat skriftligt informeret samtykke. Begge kliniske studier blev godkendt af den lokale Medical Ethics Committee for Leiden University Medical Center og udføres i overensstemmelse med de etiske standarder i Helsinki-erklæringen. 1. Pre-proceduremæssige Angiografi af interventionel radiolog <l…

Representative Results

Viden om PHP er baseret på små fase I og II undersøgelser og case-serier og en nylig større fase forsøg III; en oversigt over offentliggjorte resultater er vist i tabel 1. En artikel diskuterer den anæstesiologi procedure, hæmodynamisk og metaboliske aspekter af behandlingen. Men er der ikke rapporteret overlevelsesdata. 22 Tre større forsøg, der blev rapporteret, omfattede metastatisk leversygdom fra forskellige primære tumorer og resultaterne er de…

Discussion

Patienter med inoperabel levermetastaser kan behandles med systemisk terapi. Men for patienter med metastatisk uveal melanom, ingen standard systemisk terapi er til rådighed, og immunterapi eller målrettet terapi har endnu ikke været i stand til at vise en forbedret overlevelse. Isoleret nedsat perfusion har vist sig at være en effektiv behandling for patienter med inoperabel uveale melanom metastaser begrænset til leveren. ^9,28 for tarmkræft metastaser mere terapeutiske systemiske muligheder er t…

Materials

Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA	602001 and 602002	Item no. 1
Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter)	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA		Item no. 1a
10F Venous Return Catheter	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Hemofiltration Cartridges	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA		Item no. 1b
Circuit components	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Level-1 rapid fluid management system	Smiths Medical		Item no. 2
22G arterial line	Arrow International Inc. /  Teleflex Inc.,Dublin, Ireland		Item no. 3
Vigileo, Monitor	Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA		Item no. 4
7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm	Vygon, Valkenswaard, Nederland		Item no. 5
5F sheath			Item no. 6
2.7 Progreat microcatheter	Terumo, Tokyo, Japan	MC-PP27131	Item no. 7
18F sheath			Item no. 8
Auto-injector Medrad Mark V ProVis	Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA	Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System	Item no. 9
Melphalan	Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland		Item no. 10
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Denmark		Item no. 11
Centrifugal pump	Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS		Item no. 12
Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection)			Item no. 13
Iopromide 300, Ultravist	Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA		Item no. 14
Detachable coil, Interlock	Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA		Item no. 15
Vascular plug, Amplatzer 4	St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA		Item no. 16