Percutane leverperfusie (PHP) met melfalan als een behandeling voor inoperabele Metastases beperkt tot de lever

Summary

In dit manuscript beschrijven we percutane geïsoleerde leverperfusie met gelijktijdige chemofiltration als behandeling voor inoperabele uitzaaiingen. Deze procedure wordt uitgevoerd onder algemene verdoving in de angiosuite door een ervaren team, dat bestaat uit een interventie-radioloog, een klinisch perfusionist en anesthesioloog.

Abstract

Inoperabele levermetastasen van colorectale kanker kan worden behandeld met systemische chemotherapie, gericht op de ziekte beperken verlengen overleving of draai irresectabele metastasen in resectable degenen. Sommige patiënten lijden echter bijwerkingen of progressie daarvan systemische behandeling. Voor patiënten met uitgezaaid oogmelanoom zijn er geen standaard systemische therapie opties. Voor patiënten zonder extrahepatische ziekte, kan geïsoleerde lever perfusie (IHP) lokale bestrijding van de ziekte met een beperkte systemische bijwerkingen mogelijk te maken. Voorheen werd dit uitgevoerd tijdens open chirurgie met bevredigende resultaten, maar de morbiditeit en mortaliteit in verband met de openbare procedure, verboden een wijdverbreide toepassing. Daarom percutane leverperfusie (PHP) met gelijktijdige chemofiltration ontwikkeld. Naast het verminderen van morbiditeit en mortaliteit, kan deze procedure worden herhaald, hopelijk leidt tot een hoger responspercentage en een verbeterde overleving (door lokale bestrijding van de ziekte). Tijdens PHP, katheters worden geplaatst in de juiste leverslagader, het chemotherapeuticum trekken, en de inferieure vena cava de chemosaturated bloed terugkeert via levervenen zuigen. De vena cava katheter is een dubbele ballonkatheter die lekkage verbiedt in de systemische circulatie. Het bloed terugkomst van het levervenen wordt opgezogen door de katheter fenestrations en vervolgens perfusie via een extra-lichamelijk filtersysteem. Na filtratie wordt het bloed teruggegeven aan de patiënt door een derde katheter op de juiste interne halsader. Tijdens PHP een hoge dosis melphalan wordt toegediend in de lever, die giftig is en zou leiden tot levensbedreigende complicaties als systemisch toegediend. Vanwege de belangrijke hemodynamische instabiliteit als gevolg van de combinatie van de vena cava occlusie en chemofiltration, hemodynamische monitoring en hemodynamische ondersteuning is van groot belang tijdens deze complexe procedure.

Introduction

Resectie van kwaadaardige levertumoren is de eerste keuze van de behandeling van zowel primaire als secundaire lever maligniteiten. Een groot deel van de patiënten geen kandidaat voor chirurgie vanwege langdurige ziekte of plaats van de metastasen. Voor patiënten met inoperabele metastasen van colorectaal carcinoom, systemische therapie is vaak de voorkeursbehandeling. Levermetastasen uit oogmelanoom zijn vaak klein en diffuus verspreid over de lever. Geen standaard systemische therapie is beschikbaar voor deze groep patiënten. Lokale therapie kan een alternatief voor systemische behandeling, indien de metastasen beperkt tot de lever.

Vanwege de specifieke vasculaire anatomie van de lever, kan dit orgaan worden geïsoleerd uit de systemische circulatie. Hierdoor kan perfusie van de lever met een hoge dosis chemotherapie (IHP, geïsoleerde lever perfusie). Trouwens, lever maligniteiten een dominante of exclusieve vasculaire levering van het hepatic slagader, terwijl 70-80% van de toevoer van de niet-tumoreuze leverparenchym wordt afgeleid van de poortader. ^{1, 2} Deze techniek is meer dan twintig jaar geleden ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met inoperabele uitzaaiingen van verschillende primaire oorsprong. ^{3, 4} Vooral oogmelanoom patiënten met uitzaaiingen in de lever kunnen de kandidaten voor IHP omdat de uitzaaiingen zijn vaak klein en verspreid over de hele lever, en op dit moment geen standaard systemische therapie beschikbaar is. ^{5, 6}

Het principe van IHP wordt de lever uit de systemische circulatie tijdelijk isoleren en perfuseren het orgel met een hoge dosis chemotherapie, wat leidt tot plaatselijke blootstelling aan geneesmiddelen met beperkte systemische bijwerkingen. ⁷ Deze hoge dosis chemotherapie zou giftig zijn en leiden tot complicaties wanneer systemisch toegediend. De meerderheid van de IHP studies werden uitgevoerd met melphalan en hebben onderzocht de behandeling van de lever metastasi. s aan colorectale kankerpatiënten, evenals patiënten met metastasen uveamelanoom ^8,9 Verscheidene studies van IHP tijdens open chirurgie suggereren dat deze behandeling doeltreffend zal zijn: 50-59% tumorrespons (volledige of partiële respons) voor de behandeling van colorectale kanker en 68% tumor respons bij patiënten met metastatische uveamelanoom gemeld. ^8,10,11,12 Ondanks deze behandeling leidt deze procedure niet breed ingang gevonden, vanwege de complexiteit van de procedure, de opnameduur blijven en de morbiditeit en mortaliteit.

Percutane leverperfusie (PHP) heeft een minimaal invasief alternatief voor IHP en eerst aangetoond in een varkensmodel in 1993 gebruikt doxorubicine ¹³ en de eerste menselijke studie werd uitgevoerd door Ravikumar et al. in 1994. ¹⁴ Wegens gebrek aan bewijs van werkzaamheid, werd de techniek grotendeels verlaten tot het begin van 2000 toen het whet opnieuw geëvalueerd in het National Cancer Institute (NCI) in de Verenigde Staten. ¹⁵ Tijdens PHP wordt een percutane katheter geplaatst in de juiste leverslagader via de femorale arterie voor het chemotherapeutische middel trekken. Een tweede katheter geplaatst in de onderste vena cava via de vena femoralis naar de lever chemosaturated uitstroomopening (zie de PHP circuit in figuur 1) te zuigen. De isolatie aspiratie katheter geplaatst in de vena cava is een dubbele ballonkatheter, een verbod op lekkage in de systemische circulatie. De afgezogen chemosaturated bloed wordt gefilterd door een dubbele koolstof gefilterd en weer de patiënt door een derde katheter in de interne halsader. De patiënt wordt opgenomen in het ziekenhuis met een lengte van het verblijf van ~ 3 dagen. De PHP-procedure wordt uitgevoerd in een angiografie ruimte onder algemene verdoving door een goed opgeleide multidisciplinair team bestaande uit een speciale interventie-radioloog, anesthesioloog en een extracorporale perfusioNIST. Een chirurgisch oncoloog en medisch oncoloog zijn ook leden van deze multidisciplinaire team, en in het bijzonder gericht op het informeren van de patiënt, selectie van patiënten en post-operatieve zorg.

Figuur 1. Schematische afbeelding van het PHP-circuit. Dit cijfer geeft de set-up van de PHP-circuit. Het toont een geïsoleerde leverperfusie circuit met extra-lichamelijke bypass lijn. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Deze minimaal invasieve procedure is geassocieerd met minder operatieve morbiditeit en kan meerdere keren worden herhaald (tenminste tot 4 maal). Trouwens, het duurt maar ongeveer 3 tot 4 uur en herstel van de patiënt is snel. Het voordeel van PHP is het feit dat alle maten van uitzaaiingen kunnen worden behandeld, en micro-metastasen wordt treated ook. Ook de plaats van de metastasen, dicht bij vasculaire structuren en galwegen, is geen contra-indicatie voor PHP. Initiële studies werden uitgevoerd met de 1 ^ste generatie filter, met een 77% (gemiddeld) filter afzuigniveau. ¹⁶ onlangs de resultaten van een fase III onderzoek werden gepubliceerd door Hughes et al. Toont een significante verbetering van hepatische progressievrije overleving in uvea melanoompatiënten met levermetastasen behandeld met PHP in vergelijking met de beste alternatieve zorg. ¹⁷

Sinds april 2012 een 2 ^e generatie filter beschikbaar is. In pre-klinische studies van de 2 ^e generatie filter is het extraheren van 98% van melfalan. Verschillende studies en case series onderzoeken PHP voor meerdere indicaties zijn gepubliceerd, maar afgezien van de recente publicatie fase III trial, overleving is niet uitgebreid geanalyseerd. ^16,18,19,20 In het huidige onderzoek, richten we ons op de interventionele racardiologie procedure, evenals de narcose beheer en de ExtraCorporele verkeer dat wordt gebruikt bij deze procedure om het gebruik van deze behandeling in andere medische faciliteren.

Protocol

Opmerking: Nadat een patiënt aan alle inclusie- en werd zorgvuldig geëvalueerd door een medisch oncoloog, chirurg en anesthesist, was een patiënt in de studie. Alle patiënten gaven schriftelijk toestemming. Beide klinische studies werden goedgekeurd door de Medisch Ethische Commissie van het Leids Universitair Medisch Centrum en worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen van de Verklaring van Helsinki. 1. Pre-procedurele angiografie door interventieradioloog T…

Representative Results

Kennis over PHP is gebaseerd op kleine fase I en II studies en case series en een recente grotere fase III studie; Een overzicht van gepubliceerde resultaten wordt getoond in tabel 1. document bespreekt de anesthesie procedure hemodynamische en metabolische aspecten van de behandeling. Er werden echter geen survival gegevens gerapporteerd. 22 Drie grotere studies die werden gemeld, inclusief metastatische leverziekte uit verschillende primaire tumoren en de re…

Discussion

Patiënten met inoperabele uitzaaiingen kunnen worden behandeld met systemische therapie. Echter, voor patiënten met metastatische oogmelanoom, geen standaard systemische therapie beschikbaar is en immunotherapie of gerichte therapie zijn nog niet in staat om een ​​verbeterde overleving zien geweest. Geïsoleerde leverperfusie is aangetoond dat het een effectieve behandeling voor patiënten met inoperabele uveamelanoom uitzaaiingen beperkt tot de lever. ^9,28 colorectale kanker uitzaaiingen meer the…

Materials

Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA	602001 and 602002	Item no. 1
Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter)	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA		Item no. 1a
10F Venous Return Catheter	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Hemofiltration Cartridges	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA		Item no. 1b
Circuit components	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Level-1 rapid fluid management system	Smiths Medical		Item no. 2
22G arterial line	Arrow International Inc. /  Teleflex Inc.,Dublin, Ireland		Item no. 3
Vigileo, Monitor	Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA		Item no. 4
7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm	Vygon, Valkenswaard, Nederland		Item no. 5
5F sheath			Item no. 6
2.7 Progreat microcatheter	Terumo, Tokyo, Japan	MC-PP27131	Item no. 7
18F sheath			Item no. 8
Auto-injector Medrad Mark V ProVis	Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA	Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System	Item no. 9
Melphalan	Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland		Item no. 10
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Denmark		Item no. 11
Centrifugal pump	Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS		Item no. 12
Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection)			Item no. 13
Iopromide 300, Ultravist	Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA		Item no. 14
Detachable coil, Interlock	Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA		Item no. 15
Vascular plug, Amplatzer 4	St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA		Item no. 16