יישום, מתודולוגיה של הטכניקה NMR בתחום הזמן הרסניות 19F כדי למדוד את התוכן במוצרי תרופות המכילות פלואור
Summary
טכניקה פשוטה וללא תוצאות הרסניות, המודד את התוכן הממוצע של בתכשירים סמים ניסח מוצרים המכילים פלואור באמצעות שדה נמוך פלואור-19 (19F) בתחום הזמן (TD) תהודה מגנטית גרעינית (NMR) מוצג כאן. ניתן ליישם את הטכניקה כדי פיתוח וייצור של תרופות בתעשייה הפרמצבטית.
Abstract
כאן, אנו מתארים את פרוטוקול שפותח על ידי הקבוצה שלנו המשתמשת נמוך-שדה פלואור-19 (19F) בתחום הזמן (TD) תהודה מגנטית גרעינית (NMR) כדי למדוד את התוכן הממוצע של fluorinated סמים בצורות המוצר שלהם ניסח סמים: טבליות או כמוסות. שיטה זו היא ספציפית fluorinated סמים כי הוא מזהה רק את התוכן של פלואור, הימנעות מהתערבות של חומרים בלתי פעילים חסרי פלואור. היתרונות של מדידת תכנים פעילים בתרופות fluorinated באמצעות שדה נמוך 19F TD-NMR לעומת גבוהה-שדה 19F solid-state (הה) NMR הם הפשטות של השיטה; עלות נמוכה; ולהפוך טבע הרסניות של הטכניקה, עם כל דוגמאות ההשבה צורות שלמות (למשל, אבקות, טבליות, קפסולות), טכניקה זו במחיר סביר עבור כל מעבדה.
בדקנו את השיטה עם שלושה fluorinated סמים המוצרים הזמינים בשוק – cinacalcet לנסופרזול, ציפרופלוקסאצין – עם מינונים ועד 15 500 מ ג. התוצאות של הבדיקות, נמדדת נמוך-שדה 19F TD-NMR, תמיכה לטענות תווית המדווחת עבור התוכן סמים ממוצע.
בהתבסס על פשטות הפארמצבטית של הניתוח, נוכל לדמות מתודולוגיה זו מיושמת במעבדה כלשהי, כולל צמחים הייצור, ככלי תהליך טכנולוגיה אנליטית (פט) בתעשייה הפרמצבטית.
Introduction
בתעשיית התרופות, התוכן של בתכשירים בצורות יחידה-של-המינון שלהם (למשל, טבליות, קפסולות) חייב להיות בתוך הטווח, בטענה תווית לפגוש בקרת איכות והנחיות ביצוע. ביצועים גבוהים כרומטוגרפיה נוזלית (HPLC) היא הטכניקה האנליטית המקובלת למדידת אחידות תוכן של סמים בצורות ניסח שלהם. עם זאת, השיטה זו ארוך והרסני, המחייב פירוק התרופה לצורתו ניסח באמצעות של ממיסים המתאים לפני ניתוח. אפילו עם אוטומציה, התהליך יכול לקחת 1-3 h עבור דגימה, בהתאם פיתוח שיטה אנליטית המתאים1,2,3. בנוסף, hplc, קורס-סגול (ניר) שימש לאותה מטרה, ככלי פאט, לפרסמה של הדורשים ניתוח chemometric של הנתונים, ביצוע שלה יישום ארוך, מורכב יותר4. בשתי הטכניקות הרסניים, עם התרופה ניסח יימחקו לאחר ניתוח.
כתב יד זה, אנו מתארים את פרוטוקול צעד אחר צעד של מתודולוגיה שפורסמו קודם לכן על ידי שלנו קבוצה5 כדי למדוד את התוכן הממוצע של fluorinated סמים בצורות מינון שלהם (למשל, טבליות, קפסולות) באמצעות שדה נמוך 19F NMR. במהלך השנים, גדל אחוז fluorinated סמים בשוק שאושרו על-ידי סוכנויות תקינה ברחבי העולם כמו סמים ניסח מוצרי מ- 2% בשנת 1970 ל- 25% בשנת 20136. לכן, אנו מאמינים כי יש ביקוש לפתח שיטה פשוטה אך ספציפי יותר מאשר שיטות זמין כעת בקרת האיכות של התוכן של fluorinated סמים בצורות ניסח שלהם.
התרופות המכילות פלואור-19 (19F) במבנים שלהם יש את היתרון של מזוהה בקלות על-ידי 19F NMR עקב שלו 100% לשפע, 83% הרגישות בהשוואה לפרוטונים7. מדידה ישירה על-ידי 1H TD-NMR זה לא שימושי משום בלתי פעילים והן API יש פרוטונים, פרוטון הכולל מגיע מכל הרכיבים של המוצר סמים, שהופך אותו מעשית למדוד את התוכן API במוצרים סמים באמצעות 1 H TD-NMR. לכן, מדידת תוכן סמים fluorinated סמים מוצרים באמצעות 19F TD-NMR יש את היתרון של לא הפרעה עם חומרים בלתי פעילים בגלל חוסר של פלואור. כדי להדגים את המתודולוגיה שלנו למדוד את התוכן סמים הממוצע של מוצרים סמים fluorinated, בחרנו שלושה מוצרים סמים מסחרית ניסח המכילים פלואור בטווחי מינון שונה. איור 1 מציג את המבנים של הסמים נבחרת, בו שני מהם – cinacalcet8 ו לנסופרזול HCl9-יש קבוצה trifluoromethyl (CF3) במבנים שלהם, עם מנות החל מ-15 ועד 90 מ”ג, והשלישי אחד – ציפרופלוקסאצין monohydrate HCl10 – מכיל אחד אטום פלואור המצורפת טבעת ארומטית, עם מנה 500 מ ג.
. הנה, נדגים את המתודולוגיה פיתחנו5 כדי quantitate את התוכן סמים ממוצע של fluorinated סמים מוצרים באמצעות מכשיר TD-NMR נמוך-שדה benchtop (23.4 מגה-הרץ עבור 1H ו- 22.0 מגה-הרץ עבור 19F). אנחנו גם להשוות בין שתי חבילות תוכנה (תוכנת כיול רי ו- Mnova) ניתן להשתמש כדי לדווח על התוצאות.
Protocol
Representative Results
Discussion
כמו עוד סמים fluorinated נעשים זמינים בשוק, פיתחנו מתודולוגיה מסוימת ופשוט למדוד את התוכן סמים ממוצע של fluorinated סמים מוצרים באמצעות שדה נמוך 19F TD-NMR5. בדקנו בשיטה זו על שלושה מוצרים מסחריים סמים: בטבליות המכילות cinacalcet HCl, כמוסות המכילות לנסופרזול, בטבליות המכילות ציפרופלוקסאצין …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
כתב יד זה מבוסס על מאמר שפורסם בעבר5. הודפס מחדש מ5, זכויות יוצרים 2015, באישור ג’ון וויילי ובניו.
אנו אסירי תודה להנהלה שלנו, ד ר ג’נט Cheetham, ד ר פרנסיסקו אלוורז, ד ר Arwinder נאג’י, ד ר דוד סיומין, על תמיכתם, ריבית, עידוד לביצוע פרויקט זה, ולא לאמא ואבא. מר רוברט מאנגר, לאספקת אותנו עם ד ר Minhui cinacalcet HCl, שלה טבליות ניסח ומידע בנוגע לסמים. אנחנו גם רוצים תודה ד ר מיכאל ברנשטיין, מנואל. ד ר פרז, ד ר סנטיאגו דומינגז על תמיכתם בונה דיונים על פיתוח הגירסה כעת המסחרית של התוכנה Mnova כפי שהוא חל כימות של נתונים TD-NMR. בנוסף, תודה מיוחדת על מר Regnar ל Madarang F.N.P. סיפק לנו cipro כלליים טבליות לבצע מחקרים שלנו.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
