Uygulama ve tahribatsız 19F saat-alan NMR tekniği metodolojisi Flor içeren ilaç ürünleri içeriğindeki ölçmek için
Summary
Uyuşturucu maddelerin düşük alan Flor-19 (19F) saat-alan (TD) Nükleer manyetik rezonans (NMR) kullanarak Flor içeren formüle ilaç ürünleri ortalama içerik ölçer bir basit ve tahribatsız teknik burada sunulmaktadır. Tekniği uygulanan kalkınma ve uyuşturucu ilaç sektöründe imalatı.
Abstract
Burada, biz düşük alan Flor-19 (19F) saat-alan (TD) Nükleer manyetik rezonans (NMR) flüorlu uyuşturucu Gönderilerin içeriği ölçmek için formüle edilmiş uyuşturucu ürün formlarını kullanan grubumuz tarafından geliştirilen bir protokol tarif: Tablet veya kapsül. Flor, Flor eksikliği eksipientleri müdahalelerden kaçınarak sadece içeriği algıladığından bu flüorlu ilaçlara belirli bir yöntemdir. Fluorlu uyuşturucu düşük alan 19F TD-NMR yüksek-alan 19F katı hal (SS) NMR karşı kullanarak etkin içeriğin ölçme yöntemi sadelik avantajları; düşük maliyetli; ve tekniği ile tüm örnekleri olduğu gibi formları (Örneğin, tozlar, Tablet ve kapsül) kurtarılabilir tahribatsız doğası bu teknik herhangi bir laboratuvar için uygun hale.
500 mg 15 arası değişen dozlarda üç flüorlu ilaç ürünleri kullanılabilir – cinacalcet, Lansoprazol ve siprofloksasin – piyasadaki yöntemiyle test ettik. Düşük-alan 19tarafından F TD-NMR, ölçülen analizleri sonuçlarını ortalama uyuşturucu içerik için bildirilen etiket iddiaları destekledi.
Basitlik ve tekrarlanabilirlik analizi dayalı, biz İlaç sektöründe bir süreç analitik teknoloji (PAT) aracı olarak üretim tesisleri, dahil olmak üzere herhangi bir laboratuvarda bir etkisi Bu metodoloji öngörülüyor.
Introduction
İlaç endüstrisinde, uyuşturucu maddeler doz birimi formları (Örneğin, Tablet ve kapsül) içeriğini kalite kontrol ve performans yönergeleri karşılamak için etiket iddia açık Aralık içinde olmalıdır. Yüksek performanslı sıvı Kromatografi (HPLC) ilaçlar formüle formları içerik tekdüzelik ölçmek için kullanılan geleneksel analitik tekniğidir. Ancak, uzun ve yıkıcı, analiz önce uygun çözücüler kullanılarak formüle edilmiş şekliyle içine ilaç dağılması gerektiren yöntemdir. Hatta otomasyonu ile işlemi uygun analitik yöntem1,2,3gelişimine bağlı olarak örnek başına 1-3 h sürebilir. HPLC yanı sıra yakın kızılötesi (Nur) aynı amaç için ve onun uygulama uzun ve daha karmaşık4yapma veri chemometric analiz gerektiren ihtar ile PAT bir araç olarak kullanılmıştır. Her iki teknikleri, analizden sonra atılan formüle uyuşturucu yıkıcıdır.
Bu makale, biz daha önce flüorlu ilaç dozaj formları (Örneğin, Tablet ve kapsül) ortalama içeriğini ölçmek için bizim grup5 tarafından yayınlanan bir metodoloji adım adım Protokolü tarif düşük alan 19F kullanarak NMR. Yıllar içinde flüorlu uyuşturucu olarak formüle edilmiş ilaç ürünleri dünya çapında düzenleyici kurumlar tarafından onaylanmış piyasada yüzdesi 1970 yılında 2013%6%25 2 den artmıştır. Bu nedenle, formüle formları flüorlu ilaçların içeriğinin kalite kontrol için şu anda mevcut yöntemlerine göre daha basit ama daha özel yöntem geliştirmek için bir talep olduğunu düşünüyoruz.
Flor-19 (19F) onların yapılarda içeren ilaçlar kolayca 19F NMR proton7‘ ye kıyasla % 100 bolluk ve % 83’ü hassasiyeti nedeniyle tarafından tespit edilmeden avantajı var. Doğrudan ölçü birimi 1H TD-NMR eksipientleri ve API proton var ve ilaç ürünleri 1 kullanarak API içeriğindeki ölçmek için pratik yapma ilaç ürünün tüm bileşenleri toplam proton sinyal geliyor çünkü yararlı değil H TD-NMR. Bu nedenle, flüorlu ilaç ürünleri 19F TD-NMR kullanarak uyuşturucu içeriğini ölçme eksipientleri Flor eksikliği nedeniyle ile hiçbir girişim bir avantaja sahiptir. Fluorlu ilaç ürünleri ortalama uyuşturucu içeriğini ölçme metodolojimiz göstermek için biz farklı doz aralıkları Flor içeren üç ticari olarak formüle edilmiş ilaç ürünleri seçildi. Şekil 1 gösterir yapıları, seçilen iki yerde uyuşturucu onları – cinacalcet HCl8 ve Lansoprazol9-90 mg ve üçüncü en düşük 15 arasında değişen dozlarda kendi yapıları içinde bir trifluoromethyl (CF3) grup var -siprofloksasin HCl monohidrat10 – 500 mg dozla bir aromatik halkaya bağlı bir Flor atom içerir.
Burada, bir düşük-alan benchtop TD-NMR aleti ( 1H için 23.4 MHz ve 19F 22.0 MHz) kullanarak flüorlu ilaç ürünleri ortalama uyuşturucu içeriğini quantitate-5 geliştirdiğimiz yöntemi göstermektedir. Biz de sonuçları raporlamak için kullanılan iki yazılım paketleri (RI kalibrasyon ve Mnova yazılım) karşılaştırın.
Protocol
Representative Results
Discussion
Daha fazla flüorlu ilaç piyasada kullanılabilir hale geliyor gibi düşük alan 19F TD-NMR5kullanarak flüorlu ilaç ürünleri ortalama uyuşturucu içeriğini ölçmek için belirli ve basit bir yöntem geliştirdik. Bu yöntem üç ticari ilaç ürünleri üzerinde test ettik: cinacalcet HCl, Lansoprazol içeren kapsül içeren tabletler ve siprofloksasin HCl monohidrat içeren tabletler. Bu yöntemin avantajları, Flor eksipientleri ve sadeliği eksikliği nedeniyle kendi özgül…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu makale daha önce yayımlanmış bir makaleye5temel alır. 5, telif hakkı 2015, John Wiley & Sons izni ile yayımlanmaktadır.
Bizim yönetim, Dr. Janet Cheetham, Dr Francisco Alvarez, Dr Arwinder Nagi ve onların desteği, faiz ve bu araştırma projesi gerçekleştirmek için teşvik için Dr David Semin ve Dr Minhui Ma ve Bay Robert Munger bizimle sağlamak için için minnettarız cinacalcet HCl, formüle Tablet ve ilaç hakkında bilgi. Ayrıca TD-NMR veri Nefelometri için geçerlidir olarak onların yapıcı destek ve Mnova yazılım şu anda ticari versiyonu gelişimi üzerine tartışmalar Doktor Michael Bernstein, Dr Manuel Perez ve Dr Santiago Dominguez teşekkür etmek istiyorum. Ayrıca, Bay Regnar L. Madarang F.N.P. için özel teşekkür ederiz bizi genel cipro ile sağlamak için çalışmalarımız yapmak için tablet.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
