Summary
Бициклических aziridinium ионов, например 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate были получены от 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] азиридин, который был использован для подготовки замещенных пиперидинов и azepanes через регио - и stereospecific кольцо расширение с различными нуклеофилами. Это весьма эффективный протокол позволили нам подготовить различные azaheterocycles, включая натуральные продукты, такие как fagomine, аналог febrifugine и balanol.
Abstract
Бициклических aziridinium ионов были получены путем удаления соответствующей оставляя группы через внутренние нуклеофильного нападение атомом азота в азиридин кольцо. Утилита бициклических aziridinium ионов, специально 1-azoniabicyclo [3.1.0] гексаном и 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate выделены в отверстия кольца азиридин нуклеофил с выпуском кольцо напрягаться, чтобы принести соответствующие кольцо расширен azaheterocycles пирролидин, пиперидина и azepane с различными фторсодержащими заместителями на кольце в regio - и stereospecific образом. Здесь мы приводим простой и удобный метод для подготовки tosylate стабильной 1-azabicyclo [4.1.0] Гептан, следуют селективного кольцо, открытие через нуклеофильного нападение на мосту или на предмостье углерода приносить пиперидина и azepane кольца, соответственно. Это синтетические стратегии позволили нам подготовить биологически активных природных продуктов, содержащих пиперидина и azepane мотив, включая sedamine, allosedamine, fagomine и balanol в высшей степени эффективно.
Introduction
Среди трех membered циклических соединений азиридин имеет аналогичные энергия деформации кольцо как циклопропан и оксиран позволить различных азотсодержащие циклических и ациклические соединения через кольцо открытия1,2,3. Однако характеристики и реактивности азиридин зависит замещающий атом азота кольцо. Азиридин с электрон снятия группой на азот кольцо4, называется «активированные азиридин», который активируется реагировать с входящих нуклеофил без каких-либо дополнительных Активация реагентов. С другой стороны «неактивированные азиридин» с электрон donating заместителем на азот довольно стабильной и инертным с нуклеофилами, если он активирован как ионом aziridinium, как я (рис. 1a)5, 6 , 7. Открытие кольцо неактивированные азиридин зависит от различных факторов, таких как фторсодержащими заместителями в C2 и C3 углерода азиридин, электрофил для того чтобы активировать азиридин кольцо и входящие нуклеофил. Изоляции и характеристика ионом aziridinium не возможна из-за его высокую реакционную способность к кольцо открытие реакции с нуклеофилами, но ее формирования и характеристики были замечены спектроскопически с не нуклеофильного счетчика анион 5 , 8 , 9 , 10. regio - и стереоселективный кольцо открытие реакция aziridinium иона с подходящей нуклеофил дает азотсодержащих ациклические ценные молекул (P,я и Pii)5, 6,,78,9,10.
Аналогично бициклических aziridinium Ион (яб) возможно генерируется через удаление оставляя группы нуклеофильного нападения кольцо азота азиридин в внутримолекулярной моды (рис. 1b). Затем это промежуточное проходит кольцо расширение с входящих нуклеофил через релиза штамм кольцо. Формирование и стабильность бициклических aziridinium иона зависит от многих факторов таких как фторсодержащими заместителями, размер кольца, и растворителей средних9. Regio - и стереоселективность азиридин кольцо-расширения является ключевой аспект его синтетические утилиты, которая зависит от характера фторсодержащими заместителями в начальный субстрата и характеристики прикладной нуклеофил.
В нашем раннем исследовании, нам удалось подготовить 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate яб (n = 1) которых последующие кольцо расширение привело к формированию пирролидин и пиперидина (Piii иiv P, n = 1, рис. 1)8. Как часть нашего продолжающегося исследования по химии Ион бициклических aziridinium, мы здесь описывает образование 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate яб (n = 2) как репрезентативного примера. Это был подготовлен от 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) азиридин и его кольцо расширение было trigged по нуклеофил позволить себе ценные пиперидина и azepane (P,я и Pii, n = 2, рис. 1) с разнообразными фторсодержащими заместителями вокруг кольцо11. Кольцо расширение enantiopure азиридин 4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) привело к асимметричной синтезе замещенных azaheterocycles, которые применимы к строить биологически активные молекулы с пиперидина и azepane скелета. Это синтетические протокол применялся для различных соединений, начиная от простой 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h и 3-hydroxyazepane 6j до более сложных молекул, включая природные продукты, такие как fagomine (9), аналог febrifugine (12) и balanol (15) в оптически чистые формы11.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. синтез (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Гептан Tosylate (4)
- Синтез 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-ил] бутил-4-methylbenzenesulfonate (2)
- Добавить 100 мг 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 ммоль, 1.0 equiv), 140 мкл триэтиламин (Et3N, 1.0 ммоль, 2.2 equiv) и магнитные перемешать бар в печь сушеные 25 мл двух шеи раунд нижней колбе в атмосфере азота (N2).
- Добавьте безводный Дихлорметан (CH2Cl2, 5 мл) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
- Cool реакционной смеси при 0 ° C, с помощью ледяной ванне и перемешать смесь в течение 5 мин.
- Добавить p- toluenesulfonic ангидрид (164 мг, 0,50 ммоль, 1.10 equiv) в реакционной смеси и перемешать еще 45 мин.
- Теплый реакционную смесь до комнатной температуры (RT) и перемешать в течение 30 мин.
- Следить за реакцией, используя тонкий слой хроматографии (ТСХ) с помощью гексаны: Этилацетат (EtOAc) (1:1 v/v, удержание коэффициент Rf = 0,55) как элюента.
- После полного потребления начиная спирта 1утолите реакционную смесь с водой (5 мл). Экстракт гетерогенная смесь с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над сульфата безводного натрия (Na2т-4) для 10 мин и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
- Очистки сырой продукт с флэш-столбец хроматографии элюирующие с гексаны: EtOAc (2:1 до 1:2 v/v) позволить 165 мг (0.44 ммоль, 96% доходности) 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-ил] бутил-4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, гексаны: EtOAc (1:1 v/v)) как вязкой жидкости.
- Синтез (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate (4)
- Передача 5 мг свежеприготовленные 2 в трубу ЯМР и добавить Ацетонитрил d3 (CD3CN, 300 мкл).
- Держите выше решение на RT на 24 часа для достижения полного преобразования (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4.
- Отслеживать преобразования 2 до 4 , ядерного магнитного резонанса (ЯМР) спектра в CD3CN в разное время точках (10 мин., ч. 1, 5, 7 и 24).
2. Общая процедура для расширения 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Гептан Tosylate
- Используйте шаги 1.1.1 до 1.1.7 для подготовки соответствующего tosylate 2.
- Добавьте выше сырой tosylate и магнитные перемешать бар в колбу раунд дно духовки сушеные 25 мл.
- Добавьте безводный CH3CN (4,0 мл) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
- Добавить соответствующий нуклеофил (1.37 ммоль, 3.0 equiv) в реакционной смеси и перемешать на 8-15 h.
- Утолить реакционную смесь с водой (5 мл), экстракт с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
- Очистки сырой продукт с колоночной хроматографии с помощью гексаны: EtOAc (19:1 до 7:3 v/v), чтобы позволить чистая кольцо расширена продукция.
Примечание: Все соединения были синтезированы, используя выше процедуры за исключением 6j (вступление j, Таблица 1).
Предупреждение: Сушеные CH3CN готовится путем перегонки из Гидрид кальция (2CaH) под N2 атмосферы. Цианид натрия является токсичным среди самых ядовитых веществ, известных и он используется под Химический вытяжной шкаф с надлежащей защитой. Закалки NaCN была выполнена с раствором перманганата калия (4KMnO).
3. синтез (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ол (6j)
- Передача 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-ил] бутил 4-methylbenzenesulfonate (100 мг, 0,27 ммоль, 1.0 equiv) и магнитный перемешать бар в колбу раунд дно духовки сушеные 25 мл оснащены Дефлегматоры.
- 1,4-диоксан (4 мл) добавьте в настой реакции, с помощью шприца.
- Добавьте 0,4 мл 2,0 М раствора гидроксида натрия (NaOH, 0,80 ммоль, 3.0 equiv) в реакционной смеси и тепла для рефлюкс для 2.0 h.
- Утолить реакционную смесь с водой (4 мл), экстракт с CH2Cl2 (4 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
- Очистки сырой продукт с столбец хроматографии элюирующие с гексаны: EtOAc (2:1 до 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, гексаны: EtOAc (1:1 (v/v)), чтобы позволить 46 мг (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ол (0,21 ммоль, 79% доходности).
4. синтез [(2R,3R,4R)-3,4-бис (бензилокси) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-ил] Метилацетат (8):
- Передачи (3R, 4R) - 3,4 - бис (бензилокси) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 мг, 0,51 ммоль, 1.0 equiv), 180 мкл Et3N (1,27 ммоль, 2.5 equiv) и магнитный перемешать бар в печь сушеные 25 мл двух шея колба раунд снизу под N2 атмосферы.
- Добавьте безводный CH2Cl2 (4 мл) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
- Cool реакционной смеси при 0 ° C и перемешать в течение 5 мин.
- Добавить p- toluenesulfonic ангидрид (200 мг, 0,61 ммоль, 1,20 equiv) в реакционной смеси и перемешать еще 45 мин.
- Теплая смесь реакции RT и перемешать на 30 мин.
- Следить за ходом реакции методом ТСХ, используя гексаны: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0,60) как элюента.
- После полного потребления алкоголя 7, утолить реакционную смесь с водой (5 мл), экстракт с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрат в vacuo с помощью роторный испаритель.
- Перевод выше сырой tosylate и магнитные перемешать бар на колбу раунд дно духовки сушеные 25 мл.
- Добавьте безводный CH3CN (4 мл) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
- Добавить 125 мг, натрия ацетат (NaOAc, 1.53 ммоль, 3.0 equiv) в реакционной смеси и перемешать в течение 12 ч.
- Утолить реакционную смесь с водой (5 мл), экстракт с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
- Очистки сырой продукт с колоночной хроматографии с использованием гексаны: EtOAc (9:1 до 4:1 v/v), чтобы позволить чистого соединения 8 (200 мг, 83% доходности).
5. синтез (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-ол (14):
- Передачи (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 мг, 1.0 ммоль, 1.0 equiv), 0,35 мл Et3N (2,50 ммоль, 2.5 equiv) и магнитный перемешать бар в печь сушеные 25 мл двух шеи раунд нижней колбе в атмосфере азота.
- Добавьте безводный CH2Cl2 (8 мл, 0,12 М) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
- Cool реакционной смеси при 0 ° C и перемешать в течение 5 мин.
- Добавить p- toluenesulfonic ангидрид (359 мг, 1,10 ммоль, 1.10 equiv) в реакционной смеси и перемешать еще 45 мин.
- Следить за ходом реакции методом ТСХ, используя гексаны: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) как элюента.
- После полного потребления начиная алкоголя 13, утолить реакционную смесь с водой (10 мл), экстракт с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
- Добавьте выше сырой tosylate и магнитные перемешать бар в колбу раунд дно духовки сушеные 25 мл.
- Добавьте безводный CH3CN (8 мл, 0,12 М) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
- Добавить 214 мг NaOAc (3,30 ммоль, 3.30 equiv) в реакционной смеси и перемешать в течение 12 ч.
- Утолить реакционную смесь с водой (10 мл), экстракт с CH2Cl2 (15 мл x 3 раза), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
- Очистки сырой продукт с колоночной хроматографии с использованием гексаны: EtOAc (9:1 до 4:1 v/v) позволить чистого соединения 14 (133 мг, 51% доходности).
6. характеристика всех продуктов
- Характеризуют всех новых соединений 1H, 13C ЯМР спектроскопии и высоким разрешением масс-спектрометрия (СУЛР).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Реакция 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 с p- toluenesulfonic ангидрид и триэтиламин CH2Cl2 при комнатной температуре для 1,0 ч принесли (4-tosyloxybutyl) азиридин 2 в 96%, соответствующий 2 - выход11. 1 H ЯМР (400 МГц) спектр составных 2 CD3CN в разные временные интервалы показывает преобразование 2-(4-tosyloxybutyl) 2 азиридин-1-azabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4. Среди всех вниз поля смещается пиков, отличительной квартет пика в 2.34 ppm (J = 6,5 Гц) для высших Протон phenylethyl группа была сдвинута к на 4.11 ppm (J = 6,9 Гц) формирование четвертичного аммония-иона (рис. 2).
Intermediacy 1-azabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4 -2 (4-tosyloxybutyl) азиридин 2 далее была подтверждена формирования azidated продуктов, 2-azidomethylpiperidine 5a и 6a, 3-azidoazepane с Азид натрия (3NaN) в CH-3СП, в то время как простое сокращение продукт 2-butylaziridine 3 был получен от реакции субстрата же начиная с Гидрид лития алюминий (4LiAlH) в тетрагидрофуран (THF) ( Рисунок 3).
И 1H, 13C NMR спектров кольцо расширения продукта 5a и 6a изображены на Рисунок 5, Рисунок 6, 7 Рисунок и Рисунок 8, соответственно. Различают квартет пика в 4.07 ppm с константа связи 6.7 Гц в 1H ЯМР спектр составных 5А соответствует Протон C-H phenylethyl группы на азот. Подобные квартет на 3,81 ppm с константа связи 6,8 Гц было отмечено для составных 6a. Для всех других соединений (Таблица 1) наблюдались аналогичные ЯМР спектральные изменения. Подробная характеристика данных 5А, 6А, 5f, 5 h и 6j сообщила следующее:
Подворье 5a: Rf = 0,50 (9:1 гексаны/EtOAc v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.43-7.17 (m, 5 Ч), 4.07 (q, J = 6,7 Гц, 1 H), 3.55 (dd, J = 12,7, 5.1 Гц, 1 Ч), 3.47 (dd, J = 12,7, 6,8 Гц, 1 Ч), 2.82-2,66 (м, Ч. 2), 2.44-2.30 (m, 1 H), 1,68-1,44 (m, 4 Ч), 1,44-1.31 (м, Ч. 2), 1,34 (d, J = 6,7 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 144.8, 129,1 128,5, 127,7, 59,0, 56,1, 50,6, 44,6, 28.1, 25,4, 21,8, 21.2. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; Найдено 245.1766.
Подворье 6a: Rf = 0.70 (9:1 гексаны/EtOAc v/v). [Α] 20 D = -3,2 (c = 0,6, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.45-7,18 (m, 5 Ч), 3.81 (q, J = 6,8 Гц, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5.1 Гц, 1 Ч), 2,89 (dd, J = 13,9, 4.4 Гц, 1 Ч), 2.64 (dd, J = 13,9, 7.7 Гц, 1 Ч), 2,60-2.52 (м, Ч. 2), 2.05-1,97 (m, 1 H), 1.72-1,45 (м 5 Ч), 1.34 (d, J = 6,8 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 145,5, 129.0 128.4, 127,6, 64,5, 62,7, 56,9, 52,9, 33,5, 30,1, 22,7, 18,7. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; Найдено 245.1764.
2-[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-ил] Ацетонитрил (5f): Rf = 0,85 (гексаны/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.42-7.20 (m, 5 Ч), 3.89 (q, J = 6,7 Гц, 1 H), 2,85-2,75 (м, Ч. 2), 2.68-2,54 (м, Ч. 2), 2,45-2.37 (m, 1 H), 1.71-1,44 (m, 5 Ч), 1.42-1.31 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,7 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 144.1, 129,2 128,5, 127,9, 120.1, 59,3, 54,0, 44,3, 30,6, 26,1, 21,5, 21.2, 17,8. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; Найдено 229.1694.
[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-ил)] Метилацетат (5 ч.): Rf = 0,50 (гексаны/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.41-7.26 (m, 4 Ч), 7,25-7.17 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 11.3, 4.8 Гц, 1 Ч), 4.16 (dd, J = 11.3, 6.7 Гц, 1 Ч), 4.05 (q, J = 6,8 Гц, 1 H), 2.81-2.68 (м, Ч. 2), 2,40 (ddd, J = 12,1, 6.2, 3,4 Гц, 1 Ч), 1.97 (s, 3 Ч), 1,65-1.41 (m, 5 Ч), 1,39-1.29 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 171,5, 145.2 129.0, 128,5, 127,6, 63,8, 59,4, 55,7, 45,3, 28,8, 26,3, 22,1, 21.1, 21,0. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C16H242 [M + H]+ 262.1801; Найдено 262.1800.
()S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ол (6j): Rf = 0,40 (гексаны/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0,55, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.41-7.27 (m, 4 Ч), 7.27-7.19 (m, 1 H), 3,80 (q, J = 6,8 Гц, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 2.71 (dd, J = 13,5, 3.1 Гц, 1 Ч), 2.67-2.53 (m, 3 Ч), 1.72-1.43 (m, 6 Ч), 1.35 (d, J = 6,8 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 145,4, 129.0 128,6, 127,7, 70,2, 64,4, 57,1, 53,1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C14H22не [M + H]+ 220.1695; Найдено 220.1693.
Азиридин кольцо расширение наблюдается с несколькими другими нуклеофилами и результаты обобщены в таблице 1. Среди всех нуклеофилами, цианид, thiocyanide и ацетат предпочитали селективного формирования пиперидина колец (Таблица 1, запись f, g, h), а азид, гидроксид и Амин нуклеофилами принесли azepane кольца (Таблица 1, запись a, j, k).
Структуры и их стереохимии основных соединений 5f, 5 h и 6j originatd от (2R)-(1-phenylethyl)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)] азиридин были далее подтверждены их преобразование в известный соединений13,14,15 и мы выяснили, что нуклеофильного кольцо расширение поступлений в полностью stereospecific манере. Типичные примеры включают в себя 2-оксетан-(5А), 3-azidoazopane (6a), 2 - спиро - (5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) и 3-hydroxyazepane (6j) в их (оптически чистый froms Рисунок 4).
Представленные протокол был применимо к синтезу природного azasugar D-Fagomine (9) и его 3-эпимера16. Реакция подходяще функционализированных aziridinyl алкоголя 7 претерпела азиридин кольцо расширение условиях подобные реакции позволить защищенный fagomine 8. Удаление всех защиты группы в составные 8 производит D-fagomine (9) в 94% доходности (рис. 9)11.
Таким же образом, защищены бензилового спирта 10 лечился с p- toluenesulfonic ангидрид и Et3N, следуют нуклеофильного кольцо, открытие с цианид натрия (NaCN), что привело в кольце расширен cyanomethylpiperidine 11 90% доходности как один изомер, который может использоваться как синтетические прекурсоров для febrifugine аналог (рис. 10)17.
Кольцо расширение к azepane также удалось через azoniabicycle от алкоголя 13 следуют реакции с NaN3 готовы принести желаемого продукта 14, который был использован для azepane ядро balanol (15) один горшок бензил deprotecton и азид сокращение под Каталитическое гидрирование (рис. 11)11.
Рисунок 1 . Открытие кольцо aziridinium ion. Возможно открытие продукты кольцо: a P,я иii Pот моноциклическое aziridinium Ион (я); (b) Piii иiv Pот бициклических aziridinium ионов (яб). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 2 . Поколение бициклических aziridinium ion. 1 H ЯМР (400 МГц) спектральные изменения путем преобразования 2-(4-tosyloxybutyl) азиридин 2 -1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4 CD3CN в различные промежутки времени, как 10 минут, 1, 5, 7 и 24 h11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 3 . Кольцо расширение азиридин. Формирование 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] Гептан tosylate 4 и его кольцо расширения реакции с NaN3. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 4 . Пиперидинов и azepanes. Продукты для расширения представитель кольцо (5А, 6А, 5f, 5 h и 6j) пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 5. 1 H NMR спектр 5А. Химические сдвиги и относительной интеграций характерные протонов, показаны11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 6. 13 C NMR спектр 5a. Химические сдвиги характерные углей приведены11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 7. 1 H NMR спектр 6a. Химические сдвиги и относительной интеграций характерные протонов, показаны11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 8. 13 C NMR спектр 6a. Химические сдвиги характерные углей приведены11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 9. Синтез fagomine. Синтез fagomine (9) от расширения кольца (3R, 4R) - 3,4 - бис (бензилокси) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 10. Синтез febrifugine. Синтез febrifugine аналог (12) от расширения кольца (S) -4-(бензилокси) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (10). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 11. Синтез azepane натуральный продукт. Синтеза (-) - balanol (15) с расширением кольцо (R) -1-[(S) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (R) (13) как ключевой шаг. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Вход | Субстрат | Нуклеофил | Растворителей, b | Время (h) | Соотношение (5/6)c | Доходностьd (%) |
a | Азиридин (1) | NaN3 | CH3CN | 9 | 41/59 | 94 |
b | Азиридин (1) | NaN3 | 1,4-диоксан | 2,0 | 40/60 | 84 |
c | Азиридин (1) | Спинномозговой жидкости | CH3CN | 8.0 | 46/54 | 79 |
d | Азиридин (1) | n-Бу4NBr | CH3CN | 12,0 | Комплекс | - |
e | Азиридин (1) | Най | CH3CN | 12,0 | Комплекс | - |
f | Азиридин (1) | NaCN | CH3CN | 8.0 | 92/08 | 92 |
g | Азиридин (1) | NaSCN | CH3CN | 11.0 | 91/09 | 93 |
h | Азиридин (1) | NaOAc | CH3CN | 12,0 | 60/40 | 90 |
я | Азиридин (1) | NaOMe | CH3CN | 11.0 | 58/42 | 93 |
j | Азиридин (1) | NaOH | 1,4-диоксан | 2,0 | 15/85 | 93 |
k | Азиридин (1) | BnNH2 | CH3CN | 14,0 | 35/65 | 87 |
l | Азиридин (1) | Фенол | CH3CN | 15,0 | 47/53 | 56 |
m | Азиридин (1) | NaOBz | CH3CN | 13,0 | 48/52 | 76 |
n | Азиридин (1a) | NaN3 | CH3CN | 9.5 | 40/60 | 91-е |
[] CH2Cl2 был использован как растворители для подготовки 2-(4-tosyloxybutyl) азиридин. [b] Tosylation была исполнена на 0 до 25 ° C. | ||||||
[c] Определяется 1H ЯМР. [d] Комбинированный выход 5 и 6. [e] Неразлучны смесь 5n и 6n от изомерных азиридин 1a. | ||||||
[f] все реакции были выполнены при 25 ° C, за исключением записи b и j (110 ° C). [g] Концентрация составляет 0,1 М |
Таблицы 1. Отдельные примеры азиридин кольцо расширение. Формирование и кольцо расширение 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4 с различными нуклеофилами11.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Два самых распространенных azaheterocycles во многих спасения жизни лекарств и антибиотиков, включая различные биологически активные натуральные продукты16пиперидина и azepane. Чтобы получить доступ к enantiopure пиперидина (5) и azepane (6) с разнообразными фторсодержащими заместителями, мы develped эффективный метод синтетическим путем формирования 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate от entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne следуют нуклеофильного нападение regiospecific на мосту или на предмостье углерода. Azoniabicyclic промежуточные легко приготовить, растворяя соответствующий 2-(4-tosyloxybutyl) азиридин в ацетонитриле. Критичность настоящего Протокола является, насколько эффективно мы можем подготовить начиная азиридин с правильной замены в желаемой позиции в чистом изомерных формах. Используя этот протокол, мы смогли подготовить 2-циано-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 h) и 3-hydroxyazepane (6j) представителя в качестве примеров оптически чистых формах.
Быть в хорошем согласии с литературными значениями, которая подразумевает, что отверстия нуклеофильного кольцо из azoniabicycle (4) stereospecific с сохранением были найдены аналитические данные для всех зарегистрированных соединений (путь я) и инверсии ( ii пути) конфигураций.
После разработки метода для преобразования азиридин пиперидина и azepane кольцевая система, главной задачей было использовать настоящий протокол для синтеза нескольких натуральных продуктов. Таким образом мы выбрали fagomine в качестве репрезентативного примера пиперидина натуральный продукт и balanol как azepane натуральный продукт. Мы обнаружили, что синтез природных fagomine высокотехнологичную E-конфигурация начиная винильных азиридин, который было трудно обобщить Реакция Виттига, используя нестабильной 3-углерода фосфора, но мы смогли синтезировать целевого использования прекурсоров слегка изменена процедура с лучше селективность11.
Это кольцо расширение протокола через 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан далее использовался для синтеза натуральных продуктов, принимая пиперидина и azepane. На основании наблюдаемой региоселективность, проявленная ацетат и нитриловые нуклеофилами к 2-высокотемпературный и 2-cyanomethylmethylpiperidine кольцо, мы подготовили 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептаны должным образом оформленных спирты 7 и 10 которого последующего расширения кольца дал замещенных пиперидина 8 и 11 с всех требуемых конфигураций, соответственно. Глобальный deprotection кольцо расширение продукта 8 и 11 предоставлена D-fagomine (9) и аналоговый (12) febrifugine в отличные урожаи. Аналогичным образом мы подготовили другой начиная aziridinyl алкоголя 13, который подвергся кольцо расширение условиях подобные реакции с гидроксидом нуклеофил дать 3-azido-4-hydroxyazepane 14 и был преобразован в ядро azepane balanol (15). Особенно этот синтетический метод для ядра 3-hydroxyazepane, представлены в структуре balanol является более энергоэффективных чем два ранее известные методы15.
Настоящая стратегия для расширения кольца азиридин через формирование azoniabicyclic промежуточные применима для синтеза различных хиральная пиперидина и azepane кольцо системы весьма избирательно. В будущем она может быть адаптирована для синтеза различных сложных естественных и неестественных продуктов высоко эффективным образом.
Таким образом, мы подготовили 1-azabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate от 2-(4-hydroxybutyl) азиридин, чьи последующих regio - и stereospecfic кольцо расширение нуклеофилами производится замещенных пиперидинов и azepanes. Эта стратегия рабоче простое кольцо расширение позволило нам разработать снисходительный, стереоселективный и расходящихся синтез пиперидинов и azepanes с различными фторсодержащими заместителями, включая натуральные продукты, такие как fagomine, аналог febrifugine и balanol в высшей степени эффективно.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторы заявляют не конкурирующих финансовых интересов.
Acknowledgments
Эта работа была поддержана Национальный исследовательский фонд Кореи (СР 2012M3A7B4049645 и Т.Шевченко научный фонд (2018).
Materials
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
References
- Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
- Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
- Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
- Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
- Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
- D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
- Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
- Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
- Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
- Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
- Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
- Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
- Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
- Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
- Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
- Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).